依库珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系障碍急性发作的临床疗效与生物标志物动态分析

《Frontiers in Immunology》：Eculizumab for the acute attack of neuromyelitis optica spectrum disorder

本研究回顾性分析依库珠单抗（eculizumab）治疗水通道蛋白-4抗体阳性（AQP4-IgG+）视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）急性发作的临床结局。结果显示，7例视神经炎（ON）患者中6例视力显著改善，2例长节段横贯性脊髓炎（LETM）患者肌力恢复，血清胶质纤维酸性蛋白（sGFAP）水平显著下降（p=0.027），提示补体C5抑制剂可能通过抑制膜攻击复合物（MAC）形成减轻急性神经损伤，但需警惕感染风险。

　　

引言

视神经脊髓炎谱系障碍（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD）是一种由抗水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）抗体介导的罕见自身免疫性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。其特征为复发性视神经炎（Optic Neuritis, ON）和长节段横贯性脊髓炎（Longitudinally Extensive Transverse Myelitis, LETM），常导致永久性视力丧失和运动功能障碍。当前急性期治疗主要依赖大剂量静脉甲基强的松龙冲击疗法（IVMP）和治疗性血浆置换（TPE），但仅约21.6%的患者可实现完全恢复，6%的患者无任何改善，凸显了对能快速减轻急性组织损伤的新疗法的迫切需求。

补体激活是NMOSD病理核心环节：AQP4-IgG与星形胶质细胞表面的AQP4结合后，激活补体级联反应，形成C5a和C5b-9膜攻击复合物（Membrane Attack Complex, MAC），导致星形胶质细胞溶解、血脑屏障破坏和神经元损伤。组织病理学显示，病灶中AQP4缺失区域与免疫球蛋白和补体沉积区域高度重合。急性期患者脑脊液中C5a和C5b-9水平显著升高。

依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过特异性抑制补体C5裂解，阻断C5a和MAC的形成，从而抑制补体介导的病理效应。III期PREVENT试验已证实其作为AQP4-IgG阳性NMOSD预防复发的一线治疗地位。其起效迅速（首次输注后60分钟内即可实现近乎完全的C5抑制），理论上也适用于急性发作期的治疗。自2023年10月依库珠单抗在中国获批用于NMOSD后，本研究首次分析了其用于急性发作的临床效果、生物标志物动态变化及视网膜结构演变。

方法

研究设计与参与者

本研究为一项回顾性分析，数据来源于华山医院NMOSD前瞻性注册队列。在2023年10月至2025年2月期间，共26例AQP4-IgG阳性NMOSD患者接受了依库珠单抗治疗，其中9例符合纳入标准：年龄≥18岁；符合2015年NMOSD诊断标准；在急性发作（定义为症状出现后30天内）接受依库珠单抗治疗；并完成8周随访。

治疗方案

依库珠单抗剂量为900 mg，每周一次，连续四周静脉输注。所有患者在用药前均接受IVMP（1000 mg/天）治疗。鉴于该药未纳入医保，后续维持治疗由患者自主决定。所有患者均建议尽早接种脑膜炎球菌疫苗，未接种者需口服抗生素预防至治疗结束后两周。

评估指标

在依库珠单抗 initiation时（W0）及治疗后第1、2、3、4、8周进行综合评估。主要结局指标包括：ON患者的视力（BCVA）、视野平均偏差（MD）和视觉功能系统评分（VFSS）；LETM患者的医学研究理事会（MRC）肌力评分和扩展残疾状态量表（EDSS）。探索性结局包括血清生物标志物[sGFAP、神经丝轻链（sNfL）]和光学相干断层扫描（OCT）测量的视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和黄斑区神经节细胞-内丛状层（mGCIPL）厚度。

统计学分析

定量数据以中位数（范围）表示，分类变量以频数（百分比）描述。治疗前后比较采用配对Wilcoxon符号秩检验。显著性水平设定为p<0.05。

结果

患者特征

共纳入9例患者（7女2男），年龄范围25-69岁。其中4例为首次发作，5例有既往复发史（1-9次）。3例患者发作前接受过免疫抑制治疗（霉酚酸酯、他克莫司、利妥昔单抗或托珠单抗）。当前发作表现为LETM（2例）和ON（7例，累及8眼）。治疗前中位EDSS为3（范围2-8），6眼基线BCVA低于0.1。从症状出现到依库珠单抗治疗的中位时间为10天（范围3-21天）。所有患者均先接受IVMP，2例联合了TPE或静脉丙种球蛋白（IVIg）。

神经功能改善

8例患者完成4周全程治疗，1例（Patient 6）因肺炎中断。

脊髓炎患者：Patient 1（LETM，C3-T7病变）在IVMP和TPE无效后，于第13天启动依库珠单抗，肌力从MRC 0级恢复至近端3级、远端4级，6个月后可独立行走500米。Patient 6（66岁男性，C1-T2病变）基线sGFAP高达26360.0 pg/mL，治疗后未再出现残疾进展，远端右下肢肌力恢复至3级，但因肺炎中断治疗。

视神经炎患者：7例ON患者中，6例视力显著改善，5眼BCVA恢复至1.0或发作前水平。8眼视野MD从-22.4 dB改善至-2.0 dB（p=0.008），VFSS从5分降至1分（p=0.042）。唯一未改善者（Patient 9）治疗延迟（第10天用药），AQP4-IgG滴度>1:1000，MRI显示视神经显著增粗强化，最终视力仅为手动（HM）。

视网膜结构变化

尽管视力改善，所有ON患者均出现进行性视网膜神经纤维层变薄：pRNFL厚度从116.5 μm（W0）下降至94 μm（W8）（p=0.008）；mGCIPL从63 μm（W0）下降至54.5 μm（W8）（p=0.014）。视觉恢复不良者（Patient 9）萎缩速率更快。

生物标志物动态

基线时，脊髓炎患者sGFAP和sNfL水平显著高于ON患者。治疗后sGFAP水平显著下降（W0: 278.0 pg/mL → W2: 130.0 pg/mL, p=0.027）；sNfL则在W4前呈上升趋势，之后趋于稳定，但无统计学差异。

安全性

2例脊髓炎患者发生感染（尿路感染和肺炎），经抗生素控制后好转。无脑膜炎球菌感染事件。

维持治疗

急性期治疗后，5例患者转换为inebilizumab预防复发，1例用satralizumab，1例用霉酚酸酯，仅1例继续依库珠单抗维持。随访期间无复发。

讨论

本研究首次综合评估了依库珠单抗用于NMOSD急性发作的临床、结构和生物标志物演变，显示其或能通过快速抑制补体激活减轻神经损伤。视觉和运动功能的显著改善提示其治疗潜力，尤其当早期应用（建议 within 10天）。sGFAP的快速下降反映了星形胶质细胞损伤的遏制，而sNfL的延迟升高则提示继发性轴索损伤可能持续存在，这与既往研究一致。

值得注意的是，尽管炎症被抑制，视网膜神经节细胞及其轴索的萎缩仍持续进展，表明急性炎症一旦启动，后续变性过程可能难以完全阻断。治疗延迟（如Patient 9）或炎症过于剧烈（高AQP4-IgG滴度、显著神经强化）可能导致疗效不佳。

对于脊髓炎，功能恢复速度慢于ON，可能与病变范围大、神经修复需时更长有关。8周观察期或不足够，长期随访显示部分患者后续仍可进一步恢复。

安全性方面，感染风险（尤其脊髓炎患者）需警惕，但无新增风险信号。与TPE的序贯使用需谨慎，因TPE可能清除依库珠单抗，需注意给药时机。

研究局限性包括无对照组、样本量小、可能存在选择偏倚。停药后虽无复发，但既往报道提示存在反弹风险，切换预防方案需紧凑安排。未来需前瞻性随机试验验证结果，并探索ravulizumab等长效C5抑制剂在急性期的应用价值。

结论

依库珠单治疗AQP4-IgG阳性NMOSD急性发作或可带来 favorable outcomes，包括视力、视野和肌力改善，且sGFAP快速下降提示补体抑制起效。然而，视网膜结构萎缩仍进展，提示神经变性未完全遏制。治疗应尽早启动，并对严重脊髓炎患者加强感染监控。