甘油三酯-葡萄糖指数与中国成人甲状腺结节患者乳头状甲状腺癌风险的相关性研究

本研究发现甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与乳头状甲状腺癌（PTC）风险呈显著正相关，最高三分位组（T3）的调整后OR值达3.37（95%CI: 1.63-6.97）。研究提示TyG指数可作为甲状腺结节患者PTC风险评估的新型生物标志物，为代谢异常与甲状腺癌的关联机制提供了临床证据。

　　

背景

乳头状甲状腺癌（PTC）是全球范围内最常见的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺癌病例的80%以上。2020年全球癌症统计数据显示，甲状腺癌在所有恶性肿瘤中排名第9位，新发病例约58.6万例，其中女性年龄标准化发病率为10.1/10万，男性为3.1/10万。过去十年间，甲状腺癌的全球发病率上升了20-30%，这种增长主要归因于诊断技术的进步和筛查普及，其中女性的发病率增长尤为显著。中国的流行病学数据同样表明，过去几十年中PTC的发病率显著上升。2015年中国国家癌症登记处报告甲状腺癌发病率为14.6/10万，在所有恶性肿瘤中排名第7位；其中中国女性甲状腺癌发病率达到22.56/10万，位居第4位。1990年至2019年间，中国女性甲状腺癌的年龄标准化发病率从1.52/10万上升至2.41/10万，增幅达58.6%。虽然PTC通常预后良好，但其潜在发病机制尚未完全阐明。近年来，代谢因素在PTC发生和发展中的潜在作用日益受到关注。

甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数作为一种新型代谢生物标志物，在多种疾病包括恶性肿瘤中的应用越来越广泛。该指数通过空腹血清甘油三酯和血糖水平计算得出，公式为：ln[(空腹血糖(mmol/L)×18)×(空腹甘油三酯(mmol/L)×88.5)/2]。TyG指数是代谢健康的稳健生物标志物，它综合反映了胰岛素-葡萄糖-脂质轴的功能状态，同时捕捉了外周胰岛素抵抗以及肝脏极低密度脂蛋白输出与β细胞代偿之间的动态失衡。近期研究充分验证了TyG指数在多种代谢性疾病中的预测价值，包括心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和动脉硬化等。由于TyG指数的计算简单且可靠，它已被用作预测疾病风险的代谢指标。在肿瘤学领域，先前的研究已使用基于三分位的TyG指数分类来评估其与子宫内膜癌风险的关系，发现最高三分位组的患者子宫内膜癌风险显著升高。此外，新兴研究还揭示了TyG指数与COVID-19后综合征（PCS）之间的潜在关联。越来越多的证据表明，TyG指数不仅与代谢综合征密切相关，还可能参与多种恶性肿瘤的发病机制和进展。然而，关于TyG指数与代谢综合征关系的研究结果存在异质性，部分研究在调整BMI和年龄等混杂因素后观察到相关性较弱甚至不显著。这些差异强调了对特定人群进行TyG指数阈值验证和谨慎解释的必要性。

尽管TyG指数已在多种疾病中得到广泛研究，但其在甲状腺癌特别是PTC中的潜在作用仍未充分探索。先前研究表明PTC患者的TyG指数水平升高，但针对中国人群的数据仍然有限。鉴于中国甲状腺癌发病率不断上升和代谢综合征的高患病率，阐明TyG指数与PTC之间的关联至关重要。

材料与方法

研究设计与人群

本研究对2018年6月至2024年12月期间在南京同仁医院接受甲状腺细针穿刺细胞学（FNAC）检查的396例甲状腺结节患者进行了回顾性分析。甲状腺结节细针穿刺由经过专门穿刺培训和具有临床经验的医师操作。患者取仰卧位，肩部垫高以暴露颈部，用聚维酮碘消毒三次（每次消毒范围逐渐扩大以确保无菌区域），并铺无菌巾。通常不需要麻醉，但必要时使用2%利多卡因浸润麻醉。将25G针头连接至10mL注射器，在高频超声（线性探头，7-12MHz）引导下插入结节实质，避开血管。将注射器活塞回抽至5-8mL产生负压，以小幅度（0.5-1.0cm）来回移动针头3-5次，然后释放压力并拔出针头。如果样本量不足，则重复操作2-3次。将针头内容物排出到2-3张载玻片上，用另一张载玻片以45°角涂片，并立即用95%乙醇湿固定10-15分钟。病理学家通过评估染色涂片中的细胞形态和核异型性来确定FNAC的病变性质。

排除标准包括：缺乏TyG指数数据（由空腹甘油三酯和血糖水平组成）的个体；有甲状腺手术或其他肿瘤病史的患者；诊断为其他恶性肿瘤的患者；使用他汀类药物和其他降脂药物的患者；糖尿病患者。参与者选择和排除标准如图1所示。本研究遵循STROBE指南进行。

为处理缺失的协变量数据，采用多变量单一插补方法获得TyG指数与PTC关联的无偏估计。具体使用迭代插补方法，其中贝叶斯岭模型在循环插补过程的每一步作为估计器。为进行比较验证，使用完整数据队列重复所有分析。此外，还进行了一系列敏感性分析以评估研究结果的稳健性。敏感性分析（SA）被定义为一种方法学方法，通过检查结果在方法、模型、未测量变量或假设变化影响下的程度来评估结果的稳定性。该过程旨在识别最依赖于可能有问题或未经支持假设的结果。

最终共有396名参与者被纳入分析。本研究于2025年2月获得南京同仁医院研究伦理委员会的批准（伦理编号：2025-03-020-K001）。由于本研究回顾性分析了现有的管理和临床数据，因此无需获得知情同意。

数据收集

从医院电子病历（EMR）系统中系统检索了研究参与者的人口统计学和临床参数，包括年龄、性别、生命体征（心率、呼吸频率、收缩压和舒张压）、BMI、结节特征（结节纵横比和结节大小）以及合并症。结节纵横比和结节大小从超声科获取。结节纵横比定义为超声图像上前后径（纵向直径）与横径（水平直径）的比值。当结节纵横比≥1时，表明结节可能呈现"垂直生长"模式，需要警惕恶性潜能。结节大小通过测量超声图像上每个甲状腺结节在纵向、横向和前后方向上的最大直径来确定。使用1cm作为结节大小的分类阈值。合并症包括"其他结节"，指甲状腺结节患者甲状腺外检测到的任何结节，如肺结节。同时，从实验室信息系统（LIS）获取生化参数，包括完整甲状旁腺激素（iPTH）、甲状腺功能标志物（游离三碘甲状腺原氨酸[FT3]、游离甲状腺素[FT4]和促甲状腺激素[TSH]）、血清钙（Ca）、肝酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]、碱性磷酸酶[ALP]和γ-谷氨酰转移酶[GGT]）以及代谢参数（尿酸[UA]、总胆固醇[CHOL]、甘油三酯[TG]和空腹血糖[GLU]）。所有甲状腺结节患者的实验室分析数据均使用入院后24小时内收集的空腹样本基线值进行分析。

实验室分析

使用公式计算TyG指数：ln[(空腹血糖(mmol/L)×18)×(空腹血清甘油三酯(mmol/L)×88.5)/2]。使用罗氏E602电化学发光（ECL）分析仪测量甲状腺功能标志物，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）和完整甲状旁腺激素（iPTH）。使用罗氏C701生化分析仪定量生化参数，如血清钙（Ca）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、尿酸（UA）、总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）和空腹血糖（GLU）。所有检测均使用罗氏匹配试剂进行，以确保结果的一致性和可靠性。对两种仪器实施严格的日常质量控制措施，以保持结果的准确性和精确性。所有程序严格遵守制造商的标准操作方案，以确保方法学的一致性和可重复性。

统计分析

本研究旨在探讨TyG指数与PTC患者之间的关系。根据TyG指数三分位将参与者分为三组。对所有入组受试者进行描述性统计分析。正态分布的连续变量以均值±标准差（SD）表示，非正态分布的连续变量使用中位数和四分位距（IQR）描述。分类变量以频率和相应百分比（%）表示。为评估各组的差异，对分类变量使用卡方检验，对连续变量使用单因素方差分析（单因素ANOVA；符合正态分布时）和Kruskal-Wallis H检验（不符合正态分布时）。

采用单变量和多变量二元逻辑回归分析来研究变量TyG指数与结果PTC之间的关联。模型1调整了年龄、性别、心率、呼吸频率、BMI。模型2进一步调整了结节纵横比和结节大小。模型3进一步调整了高血压、其他结节和桥本甲状腺炎。模型4全面调整了iPTH、FT3、FT4、TSH、ALT、ALP、UA、CHOL。在多变量分析前评估了共线性。根据临床意义、单变量分析中的统计学显著性（p<0.1）以及至少10%的估计变量变化对潜在混杂效应的影响来选择协变量。常规调整年龄和性别。使用限制性立方样条模型（拟合平滑曲线）确定TyG指数与PTC之间的剂量反应关系。此外，还评估了TyG指数与PTC之间关联的潜在修饰因素，包括以下变量：年龄（<45岁 vs. ≥45岁）、性别、TSH（<2.778μIU/mL vs. ≥2.778μIU/mL）、BMI（<24kg/m2 vs. ≥24kg/m2）和高血压（是 vs. 否）。通过多变量逻辑回归评估亚组间的异质性，并使用似然比检验检查亚组与TyG指数之间的相互作用。

使用R统计软件4.2.2版和Free Statistics软件2.1.1版进行统计分析。双侧p值小于0.05被认为具有统计学显著性。

结果

按TyG指数分类的研究参与者基线特征

TyG指数三分位切点基于研究人群的分布确定，与先前研究一致。这种方法可以更直观地评估不同胰岛素抵抗和代谢紊乱水平下TyG指数与PTC风险的关系。本研究将TyG指数分为三个三分位：T1（≤8.184）、T2（8.186-8.669）和T3（≥8.679）。共纳入396名合格参与者，平均年龄为47.8±12.7岁。在这些参与者中，PTC的总体患病率为54.8%。表1显示了按TyG指数三分位分层的研究人群基线特征。

分析显示各组之间存在几个关键差异。年龄从T1到T3逐渐增加（44.3±12.6岁 vs. 50.8±11.9岁，p<0.001），表明较高的TyG指数水平与年龄较大相关，而年龄是代谢功能障碍的已知风险因素。男性参与者比例随TyG指数三分位显著增加（T1中29.0% vs. T3中41.7%，p<0.001），表明胰岛素抵抗与代谢参数之间的关联存在性别特异性差异。收缩压（SBP）和舒张压（DBP）从T1到T3逐渐升高（SBP：122.3±14.0 vs. 134.2±17.6mmHg，p<0.001；DBP：77.1±10.5 vs. 84.3±11.1mmHg，p<0.001），高血压患病率（27.3%）随TyG指数水平平行上升。此外，几个生化参数，包括血清钙（Ca）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、尿酸（UA）和总胆固醇（CHOL），在最高TyG指数三分位中显著升高（所有p<0.05），反映了更广泛的代谢异常。重要的是，PTC的患病率从T1到T3显著增加（54.8% vs. 65.9%，p=0.007）。这些发现突出了TyG指数作为生物标志物在识别恶性甲状腺结节高风险个体方面的潜在临床效用，特别是在中国成人甲状腺结节患者中。

TyG指数与乳头状甲状腺癌的关联

单变量分析显示，年龄、BMI、结节纵横比、结节大小、TSH、ALT、TG和TyG指数与PTC相关（p<0.1）。

如表2所示，TyG指数每增加一个点，PTC患病率增加70%（OR=1.70，95%CI：1.17-2.47，p=0.005）。这种关联在完全调整模型中仍然显著（OR=2.25，95%CI：1.28-3.96，p=0.005）。当使用三分位分析TyG指数时，在调整潜在混杂因素后，TyG指数与PTC之间存在显著正相关。与TyG指数较低的T1组（≤8.184）相比，T2组（8.186-8.669）和T3组（≥8.679）中TyG指数与PTC的调整后OR值分别为1.28（95%CI：0.68-2.41，p=0.443）和3.37（95%CI：1.63-6.97，p=0.001）。为检查线性并进一步探索TyG指数与PTC患病率之间的剂量反应关系形状，进行了限制性立方样条分析。基于模型4中的协变量生成平滑曲线拟合图。分析利用TyG指数分布的5th、35th、65th和95th百分位数处的四个节点。估计的剂量反应曲线表明TyG指数与PTC风险之间存在显著的线性关系（非线性p值=0.664）。

亚组分析

为检测TyG指数与PTC风险之间的关联是否存在于不同亚组中，根据混杂因素进行了分析和交互分析分层，包括年龄、性别、BMI、促甲状腺激素（TSH）和高血压。各亚组未显示显著交互作用（所有交互作用p值均大于0.05）。

敏感性分析

排除所有缺失协变量值的个体后，剩余221名个体，TyG指数与PTC之间的关系保持稳定。作为连续变量，TyG指数与PTC发病率呈正相关，比值比（OR）为2.00（95%CI：1.19-3.37，p=0.009）。调整潜在混杂因素（模型4）后，结果保持一致，OR为3.51（95%CI：1.53-8.08，p=0.003）。当将TyG指数视为分类变量时，与参考组（T1）中的个体相比，T2组中发生PTC的调整后OR值为1.75（95%CI：0.74-4.16，p=0.206）（表明PTC风险增加75%），T3组中为4.28（95%CI：1.59-11.52，p=0.004）（表明PTC风险增加3.28倍）。

讨论

本研究发现较高的TyG指数与增加的PTC风险之间存在显著关联，这种关联在多变量回归分析调整其他混杂因素后仍然显著。此外，年龄、BMI、结节纵横比和结节大小与PTC风险密切相关。这些发现表明，在临床实践中，应同时考虑代谢状态和甲状腺结节特征，以进行更全面的PTC风险评估。

TyG指数反映了个体的胰岛素抵抗和代谢紊乱状态。胰岛素抵抗可导致胰岛素水平升高，进而激活胰岛素受体底物-1（IRS-1）等信号通路，促进甲状腺细胞增殖和癌变。在代谢紊乱状态下，增加的氧化应激产生更多自由基，可损伤甲状腺细胞DNA并引发基因突变，从而增加PTC风险。活性氧（ROS）可攻击DNA，引起碱基损伤和DNA链断裂。如果这些损伤未及时修复，可能导致细胞周期失调和癌基因激活，促进甲状腺癌发展。肿瘤微环境中炎症细胞和细胞因子的积累可促进甲状腺癌细胞的增殖和侵袭。慢性炎症还可改变甲状腺组织微环境，为癌细胞扩张和转移创造有利条件。

升高的甘油三酯水平可为癌细胞提供能量和生物合成前体。具有高代谢需求的肿瘤细胞可利用甘油三酯分解产生的脂肪酸作为能源并用于维持细胞膜稳态。这些脂质异常可促进癌细胞的快速增殖和代谢重编程，从而维持PTC进展。此外，高血糖可能影响甲状腺激素结合蛋白水平，影响甲状腺激素的运输和功效。

本研究发现TyG指数升高与PTC风险增加之间存在显著关联，这一结果与Alkurt等人的发现一致，他们报告恶性甲状腺疾病组的TyG指数显著高于良性组。ROC曲线分析显示，TyG指数对区分乳头状甲状腺癌与非恶性甲状腺病变具有预测价值（AUC：0.608）。在切点值6.252处，敏感性和特异性分别为62.8%和49.2%。这些数据表明，TyG指数可作为识别乳头状甲状腺癌高风险个体的有用工具。Wang及其同事的孟德尔随机化研究进一步支持代谢综合征与甲状腺癌之间的因果关系，证明基因预测的代谢综合征与甲状腺癌风险增加呈正相关。然而，关于TyG指数与PTC关联的 conflicting 结果也有报道。Kim等人观察到，虽然METS-IR（胰岛素抵抗代谢评分）与甲状腺癌发病率呈正相关，但这种关系在BMI<25kg/m2的亚组中更为明显。这些发现暗示肥胖状态可能调节胰岛素抵抗与甲状腺癌之间的关系。

然而，本研究有几个局限性。首先，这项研究基于单中心横断面研究，仅捕捉特定时间点，因此无法建立因果关系。未来我们将在江苏开展多中心研究，增加样本量，并收集更多相关因素如TI-RADS评分、回声特性、心血管疾病和代谢综合征，以进行更全面的研究。其次，与其他研究一样，很难排除未测量的变量或未知的混杂因素。此外，本研究未包括代谢综合征，代谢综合征涉及多种可能影响甲状腺癌风险的代谢异常。这意味着研究结果可能未能完全捕捉代谢因素与PTC发展之间的关系。未来的研究应包括代谢综合征以解决这一局限性。最后，横断面研究中可能出现测量误差。例如，TyG指数计算依赖于空腹血糖和甘油三酯的测试，这些测试可能受到测试方法和饮食的影响，可能影响结果的准确性。患者在采血前禁食超过12小时以减少偏倚。此外，不同批次的TG和GLU试剂对测试结果有一定影响。为确保可靠性，实施内部质量控制（IQC）以在测试临床样本前检查结果。自2007年以来，我们的实验室每年参加NCCL的外部质量评估（EQA）计划三次，并且在本研究期间所有EQA结果均令人满意。此外，罗氏c701生化分析仪必须作为常规维护每年校准两次。因此，所有测试结果都是可靠的。另外，我们的实验室还获得了中国合格评定国家认可委员会（CNAS）的ISO（国际标准化组织）15189医学实验室认可，认可项目包括TG和GLU。

结论

总之，我们的研究揭示了中国成人甲状腺结节患者中TyG指数与PTC风险之间的显著关联。在研究人群中，使用常规可获得的实验室数据计算TyG指数可能有助于识别中国甲状腺结节患者中PTC高风险个体。这项研究表明，TyG指数可能作为预测甲状腺结节患者PTC的有效生物标志物，尽管需要大型前瞻性研究来证实这些发现。