儿童肥胖代谢组学特征揭示代谢异常潜在生物标志物及氧化应激关键机制

本研究发现儿童肥胖特异性代谢特征（OB-MS），通过双重机器学习策略（LASSO和RF-RFE）筛选出10个核心代谢物，揭示氧化应激（8-OHdG）、蛋白质分解代谢（二肽）和糖皮质激素代谢（皮质酮）在肥胖相关代谢异常中的关键作用。OB-MS模型展现卓越判别效能（AUC=0.986），显著关联高血压和高甘油三酯血症，为儿童代谢异常早期精准防治提供新视角。

　　

1 引言

全球儿童肥胖已成为重大健康挑战，其患病率自1990年以来增长四倍。肥胖不仅是脂肪过度堆积，更是一种复杂的代谢紊乱疾病，会破坏多种生理系统（如脂质/氨基酸代谢、炎症），尤其在儿童期这一关键编程时期，导致早期代谢异常包括高血糖、高血压和血脂异常。代谢组学作为定性定量分析生物系统内源性小分子代谢物（<1500Da）的技术，被视为连接基因型和表型的关键桥梁，在儿童肥胖研究中展现出巨大潜力，可揭示肥胖特异性代谢紊乱模式。然而现有研究多聚焦组间比较，对肥胖整体代谢特征及其与个体代谢异常关联的探索仍不足。

2 材料与方法

本研究采用病例对照设计，基于2023年中国广州市9-18岁儿童横断面调查数据，按中国国家卫生健康委员会2018年标准筛选123名肥胖儿童和123名年龄性别匹配的正常体重儿童。通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）进行血清非靶向代谢组学检测，共识别934种代谢物。采用双重机器学习策略：惩罚性多变量最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归和递归特征消除随机森林（RF-RFE），通过10折交叉验证控制代谢异常混杂因素（高血糖、高血压、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇），筛选肥胖独立相关代谢物。利用逻辑回归构建肥胖代谢组学特征（OB-MS）模型，并通过多变量逻辑回归分析OB-MS与代谢异常及其组分的关联。

3 结果

3.1 基线特征

246名参与者中位年龄13.6岁，肥胖组体重指数（BMI）、腰围（WC）、收缩压（SBP）、甘油三酯（TG）显著更高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著更低（FDR<0.05），人口学与生活方式特征无组间差异。

3.2 机器学习识别肥胖代谢特征

LASSO回归（λ=0.004）筛选40个候选代谢物，RF-RFE（Kappa=0.937）选择39个代谢物，两者交集确定10个肥胖核心相关代谢物，包括8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-OHdG）、N-乙酰-L-组氨酸、皮质酮、11-脱氢皮质酮、环（苯丙氨酸-脯氨酸）以及多种二肽（谷氨酸-苯丙氨酸、丙氨酸-谷氨酸等）。

3.3 OB-MS构建与验证

基于10个代谢物的逻辑回归模型显示，8-OHdG回归系数最高（正相关），N-乙酰-L-组氨酸最低（负相关）。OB-MS评分在肥胖个体中显著升高，且在代谢异常、高血压和高甘油三酯血症亚组中一致上调。测试集模型准确度达0.892，召回率0.929，ROC曲线下面积（AUC）为0.986（95%CI:0.968-1.000），展现卓越判别性能。

3.4 OB-MS与代谢异常关联

多变量调整后，OB-MS评分最高四分位组（Q4）代谢异常风险为最低组（Q1）的2.806倍（95%CI:1.290-6.013），高血压风险升高2.449倍（1.034-5.803），高甘油三酯血症风险激增9.088倍（1.953-42.284）。评分每升高1标准差（SD），代谢异常、高血压和高甘油三酯血症风险分别增加79.7%、62.1%和94.7%。

3.5 关键代谢物与代谢异常独立关联

6个代谢物独立关联代谢异常：8-OHdG正相关最强（OR=1.871），其次为丙氨酸-谷氨酸、环（苯丙氨酸-脯氨酸）和谷氨酸-苯丙氨酸；N-乙酰-L-组氨酸（OR=0.737）和皮质酮呈负相关。特异性关联分析发现，8-OHdG、谷氨酸-缬氨酸-苯丙氨酸、丙氨酸-谷氨酸和9-芴醇与高血压显著相关；8-OHdG、谷氨酸-苯丙氨酸和丙氨酸-谷氨酸关联高甘油三酯血症；环（苯丙氨酸-脯氨酸）独立关联低HDL-C。

4 讨论

本研究通过严格控制代谢异常混杂，首次建立儿童肥胖特异性代谢特征（OB-MS），揭示氧化应激、蛋白质分解代谢和糖皮质激素代谢紊乱的核心作用。8-OHdG作为氧化应激标志物，其显著升高提示活性氧（ROS）介导的DNA损伤在肥胖病理机制中的关键地位。N-乙酰-L-组氨酸的负相关可能反映肥胖儿童神经保护机制受损。糖皮质激素代谢物（皮质酮、11-脱氢皮质酮）的变化表明肥胖中存在组织局部糖皮质激素过量与系统缺乏的悖论状态，源于脂肪组织11β-HSD1上调和下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈抑制。二肽类物质的积累表明肥胖激活泛素-蛋白酶体途径增强蛋白质降解，且氧化应激可能干扰肽类代谢稳态。

OB-MS与高血压和高甘油三酯血症的强关联机制可能涉及：肥胖相关慢性炎症抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，削弱外周组织甘油三酯清除；脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和游离脂肪酸激活NADPH氧化酶产生活性氧，损伤血管内皮细胞，降低一氧化氮（NO）生物利用度并激活肾素-血管紧张素系统（RAS），导致血管收缩和钠潴留。研究未发现OB-MS与高血糖和低HDL-C的显著关联，可能与样本量限制和代谢异常动态发展特性有关。

临床意义方面，建议对肥胖儿童采取抗炎管理策略，包括推广地中海饮食和DASH饮食模式，增加ω-3脂肪酸和多酚摄入，并动态监测8-OHdG等炎症标志物以实现个性化干预。

5 结论

OB-MS作为新型诊断工具，凸显氧化应激、蛋白质分解代谢和糖皮质激素代谢在儿童肥胖中的核心地位，其与代谢异常（尤其高血压和高甘油三酯血症）的独立关联为早期防治提供潜在靶点。未来需纵向研究验证OB-MS预测价值，并通过实验阐明关键代谢物的生物学机制，推动临床转化应用。