综述：FLASH放疗对睾丸损伤潜在影响的现有证据评述

本综述系统探讨了FLASH放疗（FLASH-RT）这一超高速率（UHDR）放射技术对男性生殖系统的潜在保护效应。文章深入解析了睾丸中生精细胞、支持细胞（Sertoli）和间质细胞（Leydig）对辐射的敏感性差异，结合多器官研究证据，提出FLASH效应可能通过氧耗竭、自由基调控、DNA损伤修复及免疫调节等机制减轻睾丸辐射损伤，为肿瘤放疗中的生育力保护提供了新视角。

　　

背景

放射治疗是多种癌症的核心治疗手段，但其对男性生殖系统的损伤严重影响患者生活质量。FLASH放疗（FLASH-RT）作为新兴的超高剂量率（>40 Gy/s）放射技术，在临床前研究中展现出选择性保护正常组织的同时保持抗肿瘤效能的"FLASH效应"。睾丸作为精子生成和雄激素合成的核心场所，其生精细胞、支持细胞和间质细胞对辐射的敏感性差异显著，这使得探究FLASH-RT对睾丸的保护机制具有重要意义。

啮齿类器官中的FLASH效应研究

在皮肤模型中，质子FLASH-RT（65-92 Gy/s）较常规放疗（CONV-RT）显著降低溃疡发生率和皮肤收缩（降幅约15%），并减轻转化生长因子-β1（TGF-β1）表达。脑部研究显示，电子FLASH-RT（>100 Gy/s）通过降低海马区活性氧（ROS）水平和神经炎症，保护空间记忆功能。心脏实验表明FLASH-RT抑制TNF-α等炎性因子释放，减轻心肌纤维化。肺部数据证实FLASH-RT可抑制TGF-β信号通路和细胞衰老，而肠道研究揭示其通过调控cGAS-STING通路减少CD8⁺T细胞浸润。脾脏实验则发现FLASH-RT可改变CD4⁺/CD8⁺淋巴细胞比例，激活系统性免疫。

睾丸结构与细胞功能

生精细胞位于生精小管基膜，经历精原干细胞（As→Apr→Aal）分化、减数分裂形成精子，该过程受下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）精密调控。支持细胞（Sertoli）通过血睾屏障形成免疫豁免微环境，分泌雄激素结合蛋白（ABP）并为生殖细胞提供乳酸等营养支持。间质细胞（Leydig）分为胎儿型（FLCs）和成年型（ALCs），是睾酮合成的主要场所，其功能受黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）调节。

剂量率对睾丸细胞的差异性影响

研究表明，辐射剂量率显著影响睾丸细胞应答。急性γ辐射（659-690 mGy/min）在胚胎期15.5-17.5天暴露可致睾丸重量下降至对照组20%，而慢性辐射（0.303 mGy/min）则使有效生精小管比例维持在44.3%。精原干细胞存活率随剂量率降低而升高（Do值从2.86 Gy升至4.46 Gy），但分化型精原细胞不受影响。支持细胞功能异常同样呈现剂量率依赖性，低剂量率长期暴露（7 cGy/天）引发细胞空泡化和ABP分泌减少。

睾丸FLASH效应的潜在机制

氧耗竭假说认为FLASH-RT瞬间消耗局部氧气（2.3±0.3 mmHg），通过短暂缺氧抑制ROS持续生成。自由基理论指出超高剂量率减少羟自由基（·OH）等毒性物质产生，降低DNA链断裂。免疫调节机制表明FLASH-RT可抑制TGF-β信号通路和炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）释放，同时改变睾丸免疫微环境中淋巴细胞亚群分布。这些机制与睾丸特有的血睾屏障结构、高毛细血管密度及免疫豁免特性相互作用，可能共同贡献于FLASH效应的生殖保护作用。

结论

尽管FLASH效应在多种啮齿类器官中得到验证，但其在睾丸组织中的存在仍需通过体内外实验结合生物物理模型进一步验证。脉冲剂量、脉冲间隔、总照射时间等物理参数的优化将成为临床转化关键。阐明FLASH-RT通过氧动力学、DNA损伤修复和免疫调控等多途径保护睾丸功能的机制，将为男性肿瘤患者生育力保存提供革命性策略。