酰辅酶A氧化酶样基因（ACOXL）多态性与中国人群1型糖尿病风险、发病年龄及β细胞功能的关联研究 中文标题

本研究发现ACOXL基因rs4849165和rs4849135多态性与中国人群T1D风险显著相关：rs4849165-C等位基因增加患病风险（OR 1.21，P=0.0013）且与餐后C肽水平降低相关（P=0.0058），而rs4849135-T等位基因降低风险（OR 0.85，P=0.0098）并延缓成年发病（OR 0.77，P=0.0206）。研究首次揭示ACOXL通过调控β细胞功能影响T1D临床异质性，为中国人群体遗传风险评估提供新依据。

　　

引言

1型糖尿病（T1D）是一种由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏导致的慢性疾病，其发病受遗传和环境因素共同影响。除HLA区域贡献约50%的遗传风险外，全基因组关联研究（GWAS）已在白种人群中发现80余个非HLA易感位点。然而，这些结论难以直接推广至中国人群——例如白种人中常见的PTPN22 C1858T变异在中国人群中极为罕见。ACOXL（酰辅酶A氧化酶样基因）编码参与过氧化物酶体β氧化和脂质稳态的蛋白，其变异此前已被报道与慢性淋巴细胞白血病、斑秃及2型糖尿病相关。白种人Immunochip研究曾发现ACOXL rs4849135与T1D关联，但该基因在非白种人群中的作用尚未验证。

材料与方法

本研究纳入1280例T1D患者和1331例健康对照，所有参与者均为中国汉族人群。T1D诊断依据WHO（1999）标准，且患者需至少一种胰岛自身抗体（GADA、IA-2A或ZnT8A）阳性。采用MassARRAY技术对ACOXL rs4849165和rs4849135进行基因分型，分型成功率分别为99.8%和99.5%。通过化学发光法检测空腹及餐后C肽水平，放射配体法检测自身抗体。统计分析采用SPSS 22.0，使用逐步逻辑回归模型（显性、隐性、加性）并调整年龄和病程等协变量。

结果

样本特征

T1D组较对照组更年轻（P<0.0001）、体型更瘦（P<0.0001），且血糖水平显著更高（P<0.0001）。患者诊断中位年龄为21.0岁，86.5%伴糖尿病酮症酸中毒起病。GADA、IA-2A、ZnT8A阳性率分别为90.2%、49.4%、34.5%。

基因型分布与疾病风险

rs4849165-C等位基因与T1D风险增加相关（加性模型：P_adj=0.0162，OR_adj 1.18，95%CI 1.03–1.34）。rs4849135-T等位基因则降低风险（加性模型：P_adj=0.0163，OR_adj 0.85，95%CI 0.74–0.97；显性模型：P_adj=0.0241，OR_adj 0.82，95%CI 0.69–0.97）。

临床表型关联

rs4849135-T等位基因携带者更易成年发病（≥18岁：显性模型P=0.0206，OR 0.77）。rs4849165-C/C基因型与餐后C肽水平降低显著相关（隐性模型P=0.0058，OR 1.76），而rs4849135-T等位基因与较高的空腹C肽（隐性模型P=0.0409，OR 0.58）和餐后C肽水平（加性模型P=0.0213，OR 0.78）相关。两种变异均与自身抗体阳性率无显著关联。

讨论

本研究首次在中国汉族人群中证实ACOXL多态性与T1D风险及临床异质性相关。rs4849135-T的保护效应与白种人研究一致（OR 0.89），提示该位点跨人群稳定性。值得注意的是，rs4849135与成年发病的关联可能解释中国T1D患者中成人起病比例较高的现象。ACOXL变异对β细胞功能的影响与既往非HLA基因（如维生素D受体、PTPN22）调控C肽的报道相符。

ACOXL作为脂质代谢关键基因，其变异亦与肥胖、哮喘、肿瘤免疫治疗反应相关，提示其可能通过免疫-代谢交叉通路影响T1D。近期动物研究发现ACOXL内含子区存在T细胞特异性增强子（E^BAB），敲除后导致胸腺细胞负选择缺陷并诱发自身免疫，为机制研究提供方向。

研究局限性包括横断面设计未评估环境因素，且对照组未筛查自身抗体。未来需纵向验证ACOXL与其他基因联合对T1D进展及β细胞功能衰退的预测价值。

结论

ACOXL多态性是中国人群T1D的独立遗传风险因子，其通过调控发病年龄和β细胞功能影响疾病表型。该发现为构建中国人群T1D遗传风险评估模型提供了新靶点。