综述：靶向免疫细胞迁移作为炎症性疾病治疗的策略：一篇综述

本综述系统探讨了免疫细胞迁移在炎症性疾病中的核心作用，详细解析了Th1、Th2、Treg、巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞等关键亚群的迁移行为及其分子机制（涉及趋化因子、选择素、整合素和蛋白酶等），并评述了靶向迁移的现有药物（如整合素阻断剂、趋化因子受体拮抗剂）及新兴技术（如活体成像、CRISPR筛选、计算建模）的治疗潜力与临床挑战。

　　

免疫细胞迁移在炎症反应协调和免疫监视维持中扮演关键角色。这篇综述深入探讨了主要免疫细胞亚群的迁移行为及其分子调控机制，并展望了靶向迁移策略在治疗炎症性疾病中的前景。

1 引言

炎症反应的核心特征是白细胞从血液迁移至受损组织，例如内脏黏膜。这一过程不仅涉及淋巴细胞的循环，还包括树突状细胞（DCs）和巨噬细胞等抗原呈递细胞从外周组织向次级淋巴器官的主动迁移，以启动T细胞 priming。炎症性疾病可分为系统性（如系统性红斑狼疮）和局部性（如银屑病、炎症性肠病、多发性硬化症和阿尔茨海默病），其病理特征包括特定炎症细胞亚群的浸润。靶向免疫细胞迁移已成为治疗这些疾病的重要策略，旨在选择性抑制病理性的细胞聚集而不破坏保护性免疫。

2 炎症相关的免疫细胞亚群

2.1 淋巴细胞

2.1.1 初始迁移与T细胞 priming

淋巴细胞从初级淋巴器官（骨髓中的B细胞，胸腺中的T细胞）进入血液，其迁移受表面蛋白表达模式的精确指导。这些蛋白的表达和功能状态受炎症信号动态调控。成熟后，淋巴细胞归巢至次级淋巴器官（淋巴结和脾脏），与抗原呈递细胞（APCs）相互作用启动T细胞 priming。例如， na?ve T细胞通过CCR7与树突状细胞分泌的CCL19和CCL21结合，引导T细胞经高内皮微静脉进入淋巴结。CD28与CD80/CD86的结合提供共刺激信号，促进CD4⁺和CD8⁺ T细胞的克隆扩增。T细胞受体（TCR）识别肽-MHC复合物确保抗原特异性，而LFA-1与ICAM-1的相互作用稳定免疫突触。

2.1.2 活化T细胞向炎症部位的迁移

活化后的T细胞离开次级淋巴器官，重新进入循环，并迁移至炎症部位。该过程由内皮细胞分泌的趋化因子、选择素和整合素介导，且受归巢受体（如CCR7、CXCR3和α4β7整合素）的精密调控。

2.1.3 效应亚群、治疗意义及临床挑战

靶向致病性T细胞迁移在多种炎症性疾病（如1型糖尿病、多发性硬化症、克罗恩病、类风湿关节炎、动脉粥样硬化和银屑病）中显示出治疗效益。例如，α4β7整合素阻断可抑制Th17细胞向脊髓软脑膜的迁移，减轻神经炎症。然而，治疗策略需注意调节性T细胞（Tregs）的迁移重叠机制，以避免破坏免疫稳态并增加感染风险。

2.2 单核细胞与巨噬细胞

2.2.1 巨噬细胞

单核细胞分化为巨噬树突状细胞，参与多种炎症疾病的病理过程。活化的巨噬细胞在Th1介导的疾病（如多发性硬化症、动脉硬化和类风湿关节炎）中起核心作用，其迁移受CCR2-CCL2轴调控。这些细胞通过分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、IL-17和IL-18等促炎细胞因子及产生活性氧，加剧局部免疫反应。

2.2.2 树突状细胞

树突状细胞（DCs）连接先天与适应性免疫系统。常规1型DCs（cDC1s）可诱导持久免疫记忆，cDC2s则优先激活CD4⁺ T细胞并促进其向Th2或Th17分化。在银屑病中，cDC2s通过IL-23依赖的Th17极化驱动炎症；在系统性红斑狼疮（SLE）中，浆细胞样DCs（pDCs）大量产生I型干扰素，放大自身免疫 cascade。靶向这些亚群功能（如使用TLR激动剂、细胞因子抑制剂或纳米颗粒递送平台）正成为临床研究的新方向。

2.2.3 治疗意义

调控巨噬细胞和DCs的迁移与功能为抗炎治疗提供了新思路。挑战在于如何选择性抑制致病亚群而不损害保护性免疫。

2.3 肥大细胞与粒细胞

2.3.1 肥大细胞

肥大细胞位于外周组织小动脉和小静脉周围，炎症时被激活并脱颗粒，释放组胺、TNF-α及IL-4、IL-5、IL-13和IL-17A等细胞因子，增加毛细血管后微静脉通透性，募集免疫细胞，放大过敏炎症。抑制肥大细胞衍生的TNF-α和组胺可减少中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。药物如色甘酸钠和马司替尼能有效阻断肥大细胞活化。

2.3.2 粒细胞

粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）是先天免疫的关键组成部分。中性粒细胞在急性炎症部位快速积聚，通过黏附分子与内皮受体相互作用外渗进入组织。其迁移受趋化因子、细胞因子和脂质介质（如白三烯和专用促消退介质SPMs）的梯度调控。CXCR2拮抗剂（如那瓦瑞辛和达尼瑞辛）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘中能减少中性粒细胞炎症。

2.3.3 治疗意义

靶向肥大细胞和粒细胞有望实现精确免疫调节，但需区分病理性与保护性反应，避免增加感染风险。

3 免疫细胞迁移的关键分子调控因子

免疫细胞迁移是一个多步骤精密调控的过程，涉及趋化因子-受体相互作用、黏附分子和蛋白酶。

3.1 趋化因子与趋化因子受体

趋化因子是一类特异性细胞因子多肽，通过G蛋白偶联受体（GPCR）激活调控免疫细胞迁移。经典配对如CXCL10/CXCR3、CCL2/CCR2和CCL5/CCR5在生理和炎症条件下均起重要作用。例如，CCL19/21–CCR7轴引导树突状细胞从外周组织迁移至淋巴结，启动T细胞应答。增强CCL19/21信号（如使用佐剂或聚焦超声）可提高DC疫苗效能。然而，通路冗余和安全性问题要求开发更精准的治疗策略。

3.2 细胞黏附分子

细胞黏附分子（CAMs），包括选择素、整合素和黏蛋白相关透明质酸受体，介导细胞-细胞及细胞-细胞外基质（ECM）相互作用，精密调控免疫细胞迁移。L-选择素介导白细胞滚动黏附，整合素（如VLA-1、VLA-2、VLA-4、VLA-5、VLA-6）调控白细胞穿越血管基底膜和ECM。α4整合素阻断剂（如那他珠单抗）在多发性硬化症中显著降低复发率；维多珠单抗（α4β7整合素抑制剂）对溃疡性结肠炎和克罗恩病有效。

3.3 蛋白酶

蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMPs和尿激酶型纤溶酶原激活物uPA）通过降解ECM成分（如胶原、弹性蛋白和纤连蛋白）促进免疫细胞浸润。然而，蛋白酶功能多样，抑制可能影响伤口愈合和组织重塑。值得注意的是，部分免疫细胞（如淋巴细胞和单核细胞）可不依赖蛋白酶，通过机械变形穿越ECM。

4 基于迁移分子的抗炎药物靶点进展

4.1 靶向免疫细胞迁移的治疗策略

当前策略针对迁移级联的不同阶段，采用小分子抑制剂和生物制剂。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂（如西波尼莫德和奥扎尼莫德）结合S1P₁，阻止淋巴细胞离开淋巴结，减少CNS炎症浸润。整合素抑制剂如那他珠单抗靶向α4整合素，阻断VCAM-1和MadCAM-1相互作用，但可能引发进行性多灶性白质脑病。维多珠单抗对溃疡性结肠炎和克罗恩病有效。新兴精准策略包括低剂量IL-2选择性扩增Tregs，工程化IL-2 muteins改善特异性，以及纳米颗粒递送趋化因子（如CCL22）以促进Treg募集。

4.2 研究免疫细胞趋化作用的先进体外模型

器官芯片、3D生物打印组织和微流体平台等先进体外系统能模拟生理微环境，精确控制趋化因子梯度、组织结构和细胞相互作用，用于研究免疫细胞趋化。这些技术填补了传统2D培养与动物模型间的空白，并减少动物试验。整合免疫活性类器官、组学技术和机器学习将进一步提升这些系统的预测价值。

5 新兴技术与创新策略

空间免疫分析（如肿瘤免疫微环境TIME分类为 inflamed、immune-excluded和immune-desert）显著增强免疫治疗精准性。活体显微镜技术实现免疫细胞在活组织中的实时3D追踪；CRISPR筛选识别迁移调节基因（如α4-整合素、CXCR3和GRK2）；空间基于代理模型模拟趋化因子梯度和细胞相互作用，预测联合疗法协同效应；智能给药平台（如环境响应纳米颗粒）在炎症微环境中精准释放药物，减少脱靶效应。

6 未来展望

克服当前抗炎治疗局限性的有前景方向是开发窄谱迁移抑制剂，选择性阻断疾病相关免疫细胞亚群迁移，同时保留保护性种群。策略包括：纳米颗粒递送系统在炎症组织局部释放抑制剂；前药方法经炎症相关酶（如MMPs）激活；靶向蛋白降解技术（如PROTACs和分子胶）选择性清除关键迁移蛋白（如CCR2）。这些精准策略提升治疗指数并解决免疫选择性难题。随着机制见解的扩展，协同进步将推动下一代抗炎干预措施的发展，在精确破坏致病性免疫迁移的同时保障生理免疫功能。