揭示儿科肿瘤化疗各阶段亚临床心脏毒性：心脏功能动态评估与风险分层研究

本综述前瞻性评估了265例儿科肿瘤患者化疗全程的心脏毒性发生情况，发现尽管显性心室功能障碍发生率较低（2.3%），但通过全球纵向应变（GLS）和心电图（ECG）监测可显著提高亚临床心脏损伤检出率（GLS异常达34.7%），强调动态心血管风险分层对早期干预的重要性。

　　

背景与目标

随着癌症治疗手段的进步，儿童癌症生存率显著提高，但治疗相关毒性反应仍普遍存在。本研究旨在系统评估儿科癌症队列中心脏毒性的发生率和特征，重点关注化疗不同阶段的心血管功能变化。

研究方法

这项前瞻性研究纳入了2020年9月至2023年3月期间接受化疗的儿科患者。根据治疗阶段将患者分为五组：基线期（化疗前）、早期治疗（开始后3个月）、晚期治疗（开始后6个月）、治疗结束（结束后2个月）和复发期（复发后新治疗前）。心血管评估包括人体测量学指标、实验室生物标志物、十二导联心电图（ECG）和功能超声心动图检查。根据成人和儿科临床实践指南对心脏毒性进行分层。

研究结果

共纳入265例患者（平均年龄9.95±5.26岁），心室功能障碍总体发生率为2.3%。16.5%的患者左心室射血分数（LVEF）较基线下降>10%。全球纵向应变（GLS）异常率达34.7%，显著心电图改变发生率为16.2%，肌钙蛋白I水平升高者占7.1%。治疗期间的患者相比其他组别显示出更明显的心脏受累表现。

引言

癌症是儿童疾病相关死亡的主要原因。虽然儿童癌症诊断和治疗取得了长足进步，但生存率提高的同时也带来了心血管疾病的显著负担，心脏毒性相关的发病率和死亡率明显增加。儿童癌症幸存者（CCS）发生心血管疾病的风险比普通人群高5-15倍，心力衰竭风险比健康兄弟姐妹高8倍。癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）是最常见且具有临床意义的心脏毒性表现，虽早期发现可逆，但亚临床阶段常被漏诊。心脏毒性可表现为短期、中期或长期效应，其病因和发病机制受基础疾病、治疗方案及患者特异性风险因素共同影响。目前心血管功能评估主要依靠超声心动图和血清生物标志物（如肌钙蛋白、NT-proBNP）。左心室射血分数（LVEF）和全球纵向应变（GLS）是量化心肌功能的重要指标，其中GLS在检测亚临床功能障碍方面比LVEF更敏感。现行指南通过测量LVEF和GLS及其较基线的下降幅度进行心脏毒性风险分层。

材料与方法

研究设计与人群

本研究为描述性、单中心、横断面研究，在西班牙一家三级儿科癌症转诊中心开展。连续纳入2019年9月至2023年3月期间在心脏肿瘤单元接受心血管评估的18岁以下癌症患儿。仅纳入需要化疗的血液肿瘤患者。根据治疗阶段将患者分为五组，每组在不同疾病阶段进行单时间点评估。

研究变量

收集完整病史和体格检查数据，包括体重指数（BMI）和血压（BP）的Z分值。超重定义为BMI≥2个标准差（SD），低体重为BMI<2 SD。收缩期高血压定义为收缩压（SBP）≥2 SD，舒张期高血压为舒张压（DBP）≥2 SD。记录化疗和放疗数据。接受蒽环类药物剂量>249 mg/m²和/或胸部放疗>15Gy的患者被归类为高风险组。辅助检查包括十二导联心电图（ECG）、功能超声心动图和血清生物标志物。心电图参数包括心率（HR）、PR间期（ms）、QRS波群（ms）和根据Fridericia与Bazett公式校正的QT间期。长QT定义为QTc（B）≥450 ms。复极异常定义为左前胸导联（II、III、aVF、V5、V6）T波低平或倒置。所有患者接受全面超声心动图检查，包括形态和功能评估。采用斑点追踪超声心动图（STE）测量全球纵向应变（GLS）。所有患者化疗前均行基线超声心动图检查，以此为基础计算LVEF下降幅度。检测所有患者的肌钙蛋白I和NT-proBNP水平，采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）在Alinity分析仪平台上完成。参考心脏肿瘤学指南，将心血管功能分为四组：A组（CTRCD）：LVEF<55%；B组（亚临床损伤）：LVEF>55%和/或肌钙蛋白I阳性；C组（高风险健康）：LVEF>55%且肌钙蛋白I阴性；D组（低风险健康）：LVEF>55%且肌钙蛋白I阴性。

统计分析与伦理

使用SPSS 28.0进行统计分析。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验。组间差异采用单因素方差分析和事后Tukey检验。分类变量采用χ2检验。P值<0.05认为有统计学意义。研究获得患者/法定监护人知情同意，符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》和2007年《生物医学研究法》 guidelines，经Sant Joan de Déu基金会研究伦理委员会批准。

结果

临床与实验室变量

265例患者中男性占58.8%，平均年龄9.95±5.26岁。各组间BMI无显著差异，4.5%超重，4.9%低体重。收缩期高血压总体发生率为6.41%。最常见诊断包括：白血病（41.5%）、淋巴瘤（20%）、骨肉瘤（15%）、肾脏肿瘤（5.5%）和中枢神经系统肿瘤（5%）。仅1.9%患者接受ACE抑制剂或β受体阻滞剂治疗，1.5%使用右雷佐生（dexrazoxane）进行心脏保护。患者分组：基线组19.6%、早期治疗组14.3%、晚期治疗组20%、治疗结束组30.6%、复发组15.5%。

血清生物标志物

肌钙蛋白I升高者占7.1%，早期治疗组值最高（0.012±0.014 ng/ml；p<0.001）。早期和晚期治疗组高肌钙蛋白水平患者比例显著高于治疗结束组（20.8% vs 11.4% vs 4.4%；p=0.027）。NT-proBNP最高值见于基线组，最低值见于治疗结束组（337.31±591.85 vs 70±51.80 ng/L；p=0.030）。

心电图变量

16.2%患者存在心电图异常。12.4%患者QTc延长（>450 ms）。与基线组相比，早期和晚期治疗组QTc延长比例显著更高（0% vs 21.1% vs 15.1%；p=0.007）。无论采用Bazett校正（417.08±36.51；420.08±27.45 vs 392.78±29.62 ms；p=0.001）还是Fridericia校正，治疗组QTc间期均显著长于基线组。8.7%患者存在复极异常（左胸导联T波低平或倒置）。早期和晚期治疗组复极异常比例显著高于基线组（3.8% vs 13.2% vs 18.9%；p=0.007）。PR间期和QRS时限组间虽有统计学差异，但均在正常范围内。

超声心动图变量

左心室收缩功能

CTRCD总体发生率为2.3%。晚期治疗组LVEF低于基线组（66.30±5.60 vs 69.43±5.74%；p=0.025）。16.5%患者LVEF较基线下降>10%，但组间无显著差异。34.7%病例GLS≤18%。虽然早期和晚期治疗组GLS降低比例高于基线组，但无统计学意义。6.8%存在左心室扩张，基线组和晚期治疗组尺寸大于治疗结束组（Z分值：0.39±1.55 vs 0.00±1.37 vs -0.87±1.42；p=0.022）。

左心室舒张功能

所有组E/A比值>1。早期治疗组值最低，基线组最高（1.47±0.37 vs 2.15±0.96；p<0.001）。治疗结束组E/E’比值（侧壁和间隔）显著低于晚期治疗组（侧壁E/E’：5.51±2.00 vs 6.68±1.93；p=0.005；间隔E/E’：7.85±2.25 vs 9.13±2.29；p=0.046），但所有值均在正常范围。左心房扩张罕见，仅1例指数化体积>34 ml/m2。基线组左心房扩张比例高于治疗结束组（28.9% vs 13.6%），但无统计学意义。

右心室收缩功能

早期治疗组三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）值低于治疗结束组（18.22±3.15 vs 20.93±3.94 mm；p=0.008）。超声评估未发现显著瓣膜反流、肺动脉高压或心包积液征象。

风险分层与心脏毒性发生率

心血管风险类别分布在治疗组间存在显著统计学差异。治疗组亚临床损伤或高风险患者比例高于基线组（33.3% vs 5.7%；p=0.001）。仅按LVEF分类时，组间无显著差异。

讨论

对大型儿科肿瘤队列的分析表明，心血管风险分层在化疗过程中动态演变，治疗期间出现亚临床心肌损伤或高风险的患者比例更高。虽然CTRCD总体发生率为2.3%，但16.5%患者LVEF较基线下降≥10%，34.7%存在GLS异常，提示亚临床功能障碍。16.2%患者存在心电图异常（主要为QT延长和复极改变），7.1%肌钙蛋白升高。早期和晚期治疗组心脏受累更明显，体现了治疗期间持续心脏监测对早期发现心脏毒性、预防不可逆损伤的重要性。

成人心脏毒性相关CTRCD发生率文献报道充分（Cardinale等报道为9%），但儿童数据匮乏且差异较大。Bu-Lock等报道125例儿科患者CTRCD发生率为5%，19.2%出现LVEF显著下降；Agha等研究显示40例患者中5%发生CTRCD，40%出现LVEF下降；Kocabas等则在72例患者中未发现CTRCD。本研究虽仅2.3%患者发生CTRCD，但16.5%存在心肌功能亚临床损害。

传统LV收缩功能评估采用LVEF和缩短分数（FS），但这些指标常难以检测细微心肌改变，因化疗损伤多呈区域性、不对称分布。组织多普勒成像（TDI）等更敏感方法可能更有优势，尤其追踪化疗期间内侧S’速度下降。本研究晚期治疗组TDI值较差但无统计学意义。

GLS系统测量能早期识别收缩功能异常，且与长期心脏毒性发展相关。Thavendiranathan等证明GLS早期下降比LVEF分析更敏感，10-15%GLS下降是预测长期心血管疾病的最有用参数。但SUCCOUR研究质疑该参数效用，发现基于GLS与LVEF的随访功能评估结果无显著差异。本研究GLS异常率达34.7%，显著提高了心血管风险检测敏感性，但缺乏纵向随访数据，GLS早期改变如何转化为长期心功能损害尚不明确。

舒张功能作为心脏毒性早期标志物已有探索，但目前尚无科学证据阐明其诊断和/或预后价值。儿科群体中舒张功能改变发生较晚，且随年龄变异大，应用困难。右心室功能评估面临类似挑战，传统指标如TAPSE和右心室面积变化分数敏感性有限。本研究未发现显著右心室功能异常或肺动脉高压，提示早期化疗暴露时右心室受累可能不明显。

超声参数提供重要信息的同时，心电图异常在化疗儿科患者中也有报道。既往研究显示高达25%患者存在传导障碍、复极异常和QT延长。本研究16.2%患者存在心电图改变（主要为QT延长和复极异常），活动化疗患者尤其明显，提示心电图监测可能有助于追踪治疗期间短暂电生理变化，但这些发现的长期意义尚待确定。

肌钙蛋白和NT-proBNP仍是检测化疗心肌损伤最常用标志物，但microRNAs和蛋白质组学等新标志物关注度日益增加。肌钙蛋白（尤其是I和T）是心肌坏死检测金标准。本研究7.1%患者肌钙蛋白升高，治疗期间患者值最高，强化了其作为心肌损伤早期指标的潜在价值。NT-proBNP作为心衰标志物也与化疗心脏毒性相关，水平>100 ng/L与心脏事件风险增加相关。儿科患者中，NT-proBNP升高与CTRCD相关。有趣的是，本研究NT-proBNP最高值见于基线组，最低值见于治疗结束组，提示炎症、液体管理等其他因素可能发挥作用。

国际儿童癌症晚期效应指南协调组制定了基于证据的儿童癌症幸存者长期心血管监测建议。风险分层主要基于累积蒽环类药物暴露和胸部放疗，决定随访间隔。应用成人指南标准时，早期（23.7%）和晚期（26.4%）治疗组亚临床心肌功能障碍或高风险患者比例更高，这些组别心电图异常发生率也最高，强化了治疗期间持续心血管监测的必要性。本研究结果表明儿科肿瘤患者应在各治疗阶段进行动态心血管风险分层，通过早期干预减轻长期心血管并发症。

结论

儿童癌症患者心血管功能在化疗过程中动态变化，活动治疗阶段发生显著改变。频繁心血管评估对早期发现心肌功能障碍、及时干预预防不可逆心脏损伤至关重要。GLS和心电图异常可提高亚临床心脏毒性检测敏感性，但需长期研究确认其在儿童中的预后价值。儿科肿瘤患者需要个体化、阶段特异性的心血管风险分层以优化长期心脏结局。未来需更大队列和纵向随访研究以完善儿科心脏肿瘤学筛查方案和风险分层模型。