GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病患者体重减轻的预测因素：一项52周前瞻性真实世界研究

本综述系统评估了GLP-1RA（GLP-1 receptor agonists）治疗T2D（type 2 diabetes mellitus）患者体重减轻≥5%的预测因素。研究通过多参数分析揭示基线BMI、腰围、肝脏脂肪变性指标（如FLI、HSI）、体成分（脂肪质量、肌肉-脂肪比）及代谢指标（胰岛素、HOMA-IR）对疗效的预测价值，并强调早期（6个月）响应对长期（12个月）结果的强预测作用。同时，女性、较年轻、糖尿病病程较短及未使用二甲双胍（metformin）等因素与更佳体重减轻显著相关，为个体化治疗策略提供了重要依据。

　　

引言

近年来，肥胖与2型糖尿病（T2D）已成为全球最紧迫的健康挑战之一，二者在病理生理上紧密关联，被称为“糖胖症”（diabesity），其特征包括胰岛素抵抗、血糖异常、低度慢性炎症、肥胖、体成分异常及心血管风险增加。体重减轻已成为关键治疗目标，即使 modest（5-10%）的减重也能显著改善血糖控制、血脂谱、肝脏脂肪变性及系统性炎症。然而，个体对减重疗法的反应差异显著。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）被用于糖尿病和肥胖的综合管理，在血糖控制、心肾保护及体重减轻方面表现出良好效果。此类药物（如利拉鲁肽、度拉糖肽、皮下和口服司美格鲁肽）通过延迟胃排空、中枢调节食欲和饱腹感、改善胰岛素和瘦素信号等机制，不仅降低HbA_1c，还促进体重减轻。此外，GLP-1RAs近期也成为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的有前途的治疗选择。

尽管随机对照试验（RCTs）一致证明GLP-1RAs能促进临床意义的体重减轻（平均减少5-15%），但在真实世界环境中，部分患者未能实现显著减重。识别应答者的预测因素因此成为关键研究目标。以往研究多关注孤立参数（如BMI、性别、HbA_1c、血脂、激素水平或合并用药），但数据仍存冲突。且尚无研究探讨肝脏脂肪变性和体成分异常在预测GLP-1RAs减重反应中的预后作用。

材料与方法

研究设计、机构与伦理

这项52周前瞻性观察性真实世界研究在意大利巴里大学内科代谢门诊进行，遵循赫尔辛基宣言原则，研究方案经大学伦理委员会批准。

参与者资格筛选

研究纳入≥18岁确诊T2D的患者，处方GLP-1RA（每周皮下司美格鲁肽或度拉糖肽，最高剂量1 mg或1.5 mg；或每日口服司美格鲁肽，最高14 mg）作为标准临床管理。排除标准包括1型糖尿病、妊娠或哺乳期、当前或既往使用GLP-1RAs、当前使用SGLT2i或其他影响体成分的降糖药（二甲双胍除外）、减重手术史、近12个月极低或低热量生酮饮食、近期住院（<3个月）、乙肝或丙肝病毒感染、乙醇消费量（男性>30克/天，女性>20克/天）、恶性肿瘤及干扰体成分评估的状况。

研究方案

患者在2022年9月至2024年2月期间连续筛查，850例T2D患者评估资格后，194例纳入研究。受试者在基线（T0）、6个月（T6）和12个月（T12）接受评估，包括人体测量、生化测试、生物阻抗分析和超声评估。临床和人体测量评估包括吸烟和饮酒习惯、诊室血压、心率、体重（BW）、腰围（WC）和BMI。实验室评估包括全血细胞计数、血脂谱、空腹血糖、HbA_1c、血清肌酐与估算肾小球滤过率（eGFR）、AST、ALT、γGT、尿酸、空腹胰岛素和C肽。体成分通过相敏八极生物阻抗分析（Seca mBCA 525）测量，提供相位角、总身体水分（TBW）、细胞外水（ECW）、骨骼肌质量（SMM）、骨骼肌指数（SMI）、脂肪质量指数（FMI）、去脂质量指数（FFMI）和内脏 adipose 组织（VAT）。肝脏脂肪变性通过超声（Logiq E9）半定量评分（0-3）评估。衍生指标包括HOMA-IR（胰岛素抵抗）、肝脏脂肪变性指数（HSI）、脂肪肝指数（FLI）、肝纤维化指数（Fib-4）和AST-血小板比值指数（APRI）。握力（HG）用液压测力计评估，肌肉质量指数（MQI）计算为SMM与HG比值。所有患者接受标准化生活方式建议，包括低糖饮食和每周增加100分钟体育活动（分4-5次），但依从性未系统监测。

由于数据缺失，初始194例队列在T6降至188例，T12降至158例。T6失访率低（3.1%），未专门分析；T12较高失访率（18.6%）促使对完成者与未完成者的基线特征比较以评估 attrition bias。失访原因包括 therapy discontinuation（胃肠道副作用：n=2，患者偏好n=6）、技术问题导致评估不完整（无法进行腹部超声或生物阻抗分析：n=16）、未依从 scheduled visits（n=12）。

研究结局与终点

主要研究结局是GLP-1RA治疗6和12个月时体重变化。患者分类为“应答者”（R）如果达到体重减轻≥5%基线阈值，否则为“无应答者”（NR）。还评估了血糖代谢参数（空腹血糖、HbA_1c、HOMA指数、血脂水平）、体成分（重点关注FM、SMM和VAT变化）、生化（AST、ALT、GGT、FLI、HSI、APRI评分、Fib-4）和MASLD超声标志的随时间变化。研究主要终点是识别在基线评估的广泛人体测量、生化、超声和生物阻抗变量中，实现≥5%体重减轻的独立预测因素。

统计分析

连续变量用均值、标准差、中位数、最小值和最大值描述，分布用Shapiro-Wilk检验评估以指导参数或非参数检验使用。分类变量以频率和百分比报告。随时间（T0、T6、T12）的连续变量差异用线性混合效应模型分析，固定效应为时间，随机截距为受试者，允许包含正态和非正态分布变量并 account for within-subject variability。分类变量用McNemar检验评估随时间变化。

为识别实现≥5%体重减轻在6和12个月的独立预测因素，首先用单变量分析（T检验或Mann-Whitney U用于连续变量，卡方或Fisher精确检验用于分类变量）比较R和NR的基线特征。所有显示显著差异的基线变量进一步用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估，以选择准确预测因素（AUC > 60%且p < 0.05）并用Youden指数确定最佳截断值。这些阈值用于后续分析中将连续变量二分类。

所有通过此过程衍生的变量然后在逻辑回归模型中独立测试，调整年龄、性别、GLP-1RA类型和剂量，以 respective 体重减轻结局在6和12个月为因变量。鉴于二甲双胍初治状态非随机化，可能受基线临床特征影响，构建额外多变量逻辑回归模型以严格评估其独立预测价值，这些模型不仅调整年龄、性别、GLP-1RA类型和剂量，还调整其他关键预测因素包括基线BMI、腰围、脂肪质量指数、GGT、脂肪肝指数、胰岛素或糖尿病病程，以 account for potential confounding 并 isolate 同时起始二甲双胍的效应。

为评估 attrition bias 的潜在影响，比较完成和未完成12个月随访患者的基线人口统计、临床和生化特征。组间显著差异的变量不纳入进一步分析。所有分析使用IBM SPSS Statistics版本27.0.1.0进行，双侧p值<0.05认为 statistically significant。使用GPower版本3.1进行 power analysis，基于总样本180例、双侧alpha 0.05和预测因素与协变量间R2 0.10，统计 power 持续超过80%，确认样本大小在检测与主要结局有意义的关联方面的稳健性。

结果

研究人群基线特征

194例患者 enrolled，性别比 comparable（98男，96女），约1:1。糖尿病中位病程较短（4年），30例 newly diagnosed（病程0年）。60例（30.9%）处方每周皮下司美格鲁肽；起始剂量0.25 mg每周4周后，继续0.5 mg，20%患者在第六个月增至1 mg每周。36例（18.6%）处方度拉糖肽（0.75 mg 41.7%，1.5 mg 58.3%每周）。98例（50.5%）处方口服司美格鲁肽；起始每日3 mg 30天后，几乎所有患者从第二个月增至7 mg每日（99%），仅1%在第六个月进一步增至14 mg每日。 enrollment 时胰岛素治疗仅报告于三例患者（口服司美格鲁肽组两例，度拉糖肽组一例），均使用10 IU甘精胰岛素并维持相同方案 throughout follow-up。

人群显示显著代谢负担， characterized by 高HOMA-IR和甘油三酯/HDL胆固醇比值。队列主要为超重或明显肥胖患者，中位腰围高，但值得注意的是14例正常体重患者也 enrolled。非侵入性肝脏脂肪变性指标HSI和FLI提示 substantial MASLD，超声确认。 Specifically，90.7%患者有超声肝脏脂肪变性标志，大多数（66.9%）显示中度或重度脂肪变性。

GLP-1RA治疗的多参数效应

空腹血糖、HbA_1c、体重、BMI、腰围和收缩压的显著改善在最初6个月已 evident 并在T12 confirmed compared to baseline。相比之下，T6观察到的舒张压显著降低和心率增加在治疗12个月后不再 relevant。肾功能测试（血清肌酐和eGFR）从T0到T12基本稳定。T6和T12之间，根据临床反应和耐受性进一步调整GLP-1RA剂量。 Specifically，60.3%皮下司美格鲁肽治疗患者维持0.5 mg剂量每周，而39.7%在第六个月后接受1 mg每周。度拉糖肽患者中，36.1%维持0.75 mg每周，63.9%接受1.5 mg。口服司美格鲁肽组中，82.1%在随访结束时使用7 mg每日，17.9%接受14 mg每日。

胰岛素抵抗指标（HOMA-IR、甘油三酯/HDL比值）、血清总胆固醇和HDL胆固醇、甘油三酯、ALT和脂肪变性指标（HSI、FLI）在整个随访期间显著改善，而AST和APRI评分仅在T6 compared to baseline 减少。GLP-1RAs对MASLD的有益效应也受超声数据支持。 Specifically，中度至重度脂肪变性患者数量逐渐减少，基线至随访结束观察到显著减少。这些变化被McNemar检验确认（T0 vs T6: p = 0.001; T6 vs T12: p = 0.021）。

最后，如先前观察，GLP-1RAs施加显著 impact on body composition，主要通过诱导脂肪质量（FM）和内脏 adipose 组织（VAT）的 predominant reduction compared to 去脂质量 compartment。事实上，尽管骨骼肌质量（SMM）在治疗12个月后也减少，但SMM/VAT和SMM/FM比值均较基线显著增加，表明患者失去更多内脏脂肪和脂肪质量而非肌肉质量。

体重减轻反应的预测因素

定量预测因素

GLP-1RA治疗6和12个月后分类为R或NR的患者基线差异显示，大多数参数仅在响应评估于T12时成为 distinguishing features，尽管一些参数在治疗最初6个月后已能 characterize R受试者（BMI、WC、GGT、FLI、FM、FMI、FFM%、SMM/FM和SMM/VAT）。

为进一步调查这些连续变量的预测价值，进行ROC曲线分析以评估其在T6（数据未显示）和T12的 discriminative capacity。性能差（AUC < 60%或p > 0.05）的变量被排除进一步评估。对于剩余变量，使用Youden指数确定最佳截断点并用于二分类每个变量。

为识别对GLP-1RA治疗体重减轻反应的独立预测因素，每个二分类变量输入 separate 逻辑回归模型，调整年龄、性别、使用的GLP-1RA类型和剂量。几个基线变量在T6个月被确认为主要结局的独立预测因素：BMI ≥ 28.5 kg/m²（OR 2.1; 95% CI: 1.01–4.3; p = 0.046）、GGT ≥ 45.5 U/L（OR 2.3; 95% CI 1.1-5.2; p = 0.034）和腰围 ≥ 103.5 cm（OR 2.1; 95% CI: 1.03–4.1; p = 0.041）。

当考虑T12分类为R的患者时，预测模型识别出更广泛的基线变量与长期体重减轻反应显著相关。 Specifically，糖尿病病程、年龄、FFM%和SMM/FM及SMM/VAT比值与响应 inverse 相关，而其他变量较高值增加实现≥5%体重减轻的可能性。

定性预测因素

治疗最初6个月后分类为R或NR的患者间，基线性别分布、吸烟状态（当前或既往）、超声检测脂肪变性存在或程度无显著差异。唯一显示与结局显著关联的定性变量是基线未使用二甲双胍，因为84.6%二甲双胍初治患者在T6分类为R， compared to 53.9%在开始GLP-1RA治疗时已服用二甲双胍者（χ2 = 8.6; p = 0.003）。

当结局在12个月后评估时，基线定性变量分析揭示与GLP-1RAs响应显著相关的额外参数。基线二甲双胍初治状态被 confirmed 与结局相关，因为91%二甲双胍初治患者实现体重减轻≥5%基线， compared to 54%研究 enrollment 前已服用二甲双胍者（χ2 = 11.2, p = 0.04）。也观察到显著性别差异，因为72%女性分类为R versus 49%男性（χ2 = 8.7, p = 0.003）。重要的是，基线肝脏脂肪变性程度与主要结局间识别出显著趋势。R比例随脂肪变性严重程度逐渐增加，R在无脂肪变性患者中为36.4%，1级55.5%，2级60%，3级78.8%。虽然整体卡方检验接近显著性（χ2 = 7.68, p = 0.053），但线性关联确认 statistically significant 趋势（线性趋势χ2 = 7.00, p= 0.008），提示更严重肝脏受累可能预测实现体重减轻≥5%的更大可能性。

鉴于观察到基线未使用二甲双胍、女性性别、脂肪变性与实现GLP-1RA治疗12个月后结局的显著关联，进一步调查基线二甲双胍使用是否与任何这些变量相关。基线二甲双胍使用与性别（χ2 = 0.76, p = 0.38）、肝脏脂肪变性存在（χ2 = 0.54, p = 0.46）或作为有序变量评估的脂肪变性程度（线性趋势χ2 = 2.00, p = 0.16）无显著关联。此外，T6时 ongoing 二甲双胍摄入与T6实现应答者状态无关联（χ2 = 0.432, p-value = 0.51），T12时二甲双胍摄入与T12应答者状态也无关联（χ2 = 0.60, p-value = 0.44）。相反，T0时同时起始二甲双胍与GLP-1RA治疗与T6（χ2 = 4.76, p-value = 0.029）和T12（χ2 = 6.07, p-value = 0.014）应答者状态显著相关， highlighting 当两种治疗同时起始时的潜在协同效应。

最后，发现治疗早期响应与长期响应相关。事实上，在治疗6个月后已实现≥5%体重减轻的患者中，84.3%在T12维持响应，而仅30.2%T6 NR在T12显示显著体重减轻（χ2 = 45.77, p < 0.001）。

为评估基线定性变量与治疗反应的预后价值，构建 separate 二元逻辑回归模型于6和12个月，每个模型调整年龄、性别（或仅年龄，当变量为性别时）、GLP-1RA剂量和类型。具有显著线性趋势的变量（如脂肪变性等级）基于临床相关性纳入，尽管全球关联不显著。

在6个月时，基线二甲双胍摄入被 confirmed 为响应 negative 预测因素，二甲双胍初治患者显示实现≥5%体重减轻的更高可能性（OR = 4; 95% CI: 1.3–12.8; p = 0.018）。一致地，如 illustrate，大多数在基线与NR显著差异的定性变量的独立预测价值对于12个月结局被 confirmed。

值得注意的是，二甲双胍初治状态即使在 fully adjusted 模型中包括BMI（p = 0.021）、FMI（p = 0.036）、胰岛素（p = 0.028）、FLI（p = 0.033）、GGT（p = 0.021）、糖尿病病程（p = 0.014）或腰围（p = 0.022）也保留其预测作用。类似地，治疗6个月后显著体重减轻在进一步调整BMI和糖尿病病程后维持其强预测价值 for long term weight loss or maintenance（OR = 10.5; 95% CI: 4.4–25.2; p<0.001）。

探索性分析：12个月时≥10%体重减轻的预测因素

通过设置更严格结局阈值（即12个月后10%体重减轻）进行额外分析。在此背景下，29.7%患者实现此结局。调整年龄、性别、GLP-1RA剂量和类型的逻辑回归分析揭示，≥10%体重减轻的阳性预测因素为女性性别（OR 3.2; 95% CI: 1.5–6.8; p = 0.003）、FLI ≥ 85.1（OR 3.4; 95% CI: 1.4–8.3; p = 0.008）、WC ≥ 106.5 cm（OR 4.6; 95% CI: 1.9–11.1; p < 0.001）、BMI ≥ 31.2 kg/m²（OR 4.0; 95% CI: 1.6–10.0; p = 0.003）和二甲双胍初治状态（OR 7.1; 95% CI: 2.4–21.4; p < 0.001）。

讨论

近年来，RCT和真实世界数据证明GLP-1RAs在T2D中的多重益处。特别是，其对体重的效应 regardless of 使用分子和给药途径一致，但个体间变异性是临床关注点，因为并非所有个体实现满意体重减轻，强调需要预测工具帮助 clinicians 指导治疗决策。

本研究调查GLP-1RAs weight loss response 的预测因素 over a 12-month follow-up。与许多RCTs不同，采用务实方法，关注真实世界患者并选择≥5%体重减轻作为主要结局，与 established clinical relevance 一致。由于研究真实世界性质，分析也调整使用的GLP-1RA类型和剂量以考虑其疗效差异并 minimize potential confounding。

发现R对GLP-1RAs有 elevated BMI和腰围在基线，巩固人体测量特征作为临床响应预测因素的作用及其在治疗决策中的 significance。在队列中，基线BMI ≥31.2 kg/m2个体实现预定体重减轻响应在T12的可能性高2.7倍， compared to 较低BMI值者。类似地，腰围 ≥106.5 cm与响应概率增加4.3倍相关。

人口因素， specifically 性别和年龄，作为12个月时体重减轻的显著预测因素出现。女性性别与显著 greater 响应相关，女性 exhibit 实现T12结局的可能性高3.5倍， compared to 男性。结果与近期证据 indicating 女性对GLP-1RAs更好响应一致。此效应可能部分归因于激素差异和脂肪分布变化调节药物响应性。与Wong等 meta-analysis 一致，年龄作为体重减轻 negative 预测因素出现，反映由于衰老的代谢适应 decline。此外，发现较长糖尿病病程（≥3.5年）与实现临床意义体重减轻的可能性低五倍相关。此发现提示早期糖尿病，可能 characterized by 更大代谢灵活性和残余β细胞功能，可能 favor 对GLP-1RA治疗更 robust 响应。

个体对GLP-1RAs体重减轻反应