妊娠期自身抗体产生与mRNA疫苗BNT162b2免疫、活动性COVID-19及子痫前期的关联性研究

本综述系统评估了mRNA疫苗BNT162b2在孕妇群体中诱导自身抗体（ANA）产生的风险。研究发现，接种疫苗的孕妇自身抗体阳性率显著低于未接种者，且与健康非妊娠人群无显著差异。研究通过间接免疫荧光法（IIF-HEp-2）分析抗原抗体反应模式，提示疫苗接种可能通过免疫调节（如Treg细胞活化）降低自身免疫风险，为孕期免疫策略提供重要安全性依据。

　　

1 引言

在巴西，自2021年6月起，孕产妇被纳入COVID-19免疫优先群体。由于腺病毒载体疫苗的使用受限，基于mRNA技术的BNT162b2疫苗（Comirnaty）成为孕妇主要接种选择，其安全性已在动物模型中证实，可有效产生中和抗体且无生殖毒性。mRNA疫苗通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送遗传信息，在细胞内翻译合成刺突蛋白并触发免疫应答。合成mRNA不会整合至DNA，且不含感染性病毒颗粒，适用于孕妇等脆弱人群。尽管疫苗效益明确，但其作为工程化产品仍存在潜在自身免疫风险，尤其妊娠期母体对半同种异体胎儿可能出现免疫耐受打破。SARS-CoV-2感染本身亦可诱导自身抗体产生，但妊娠期及并发症中自身抗体产生的研究尚不充分。

2 材料与方法

2.1 研究人群与伦理考量

研究纳入387名参与者，排除114名存在HIV、糖尿病、狼疮、关节炎或哮喘等混淆因素者。最终273名18-48岁女性（中位年龄27岁）分为四组：健康接种孕妇（Pv1：1剂，39人；Pv2：2剂，32人）、健康未接种孕妇（PuvH，20人）、COVID-19阳性未接种孕妇（PuvC，51人）及子痫前期未接种孕妇（PuvPE，84人）。另设47名健康非妊娠女性作为对照组（NPH）。样本采集于巴西雷西菲的IMIP医院及合作机构，所有参与者签署知情同意书，血浆样本通过EDTA抗凝管收集并储存于-20°C。研究获当地伦理委员会批准。

2.2 HEp-2细胞间接免疫荧光检测

使用EUROIMMUN的HEp-2试剂盒检测抗核抗体（ANA），筛选稀释度为1:100。结果通过Leica DMi8荧光显微镜判读，依据国际共识（ICAP）分类模式：AC-0为阴性；AC-1至AC-14及AC-29为核型；AC-15至AC-23为胞质型；AC-24至AC-28为核分裂型。

2.3 统计分析

采用逻辑回归模型计算比值比（OR）及95%置信区间，显著性水平设为5%。部分分析校正孕龄（Pc表示校正后p值），使用R语言完成统计。

3 结果

3.1 自身抗体检测

健康未接种孕妇（PuvH）与非妊娠女性（NPH）的自身抗体阳性率无显著差异（P=0.8063）。接种疫苗孕妇（Pv1+Pv2）的自身抗体阳性率显著低于非妊娠对照组（P=0.0013）及未接种孕妇（P=0.0340），其中两剂组（Pv2）关联更强（P=0.0006）。COVID-19孕妇（PuvC）的阳性率与接种组无差异，但低于未接种健康孕妇（P=0.0451）。子痫前期组（PuvPE）阳性率与COVID-19组相当（P=0.4382），但低于非妊娠对照组（P=0.0094）。孕三期自身抗体产生无显著差异。

3.2 自身抗体标记细胞模式

核型标记在所有组别中占主导。非妊娠对照组（NPH）高频出现AC-4（核型）与AC-24（核分裂型）模式，而未接种健康孕妇（PuvH）高频出现AC-8（核仁型）模式。接种组、COVID-19组及子痫前期组呈现中间分布。AC-22模式在非妊娠组中>10%，其他组<5%。

3.3 自身抗体滴度

对AC-4、AC-8、AC-24模式样本进行滴度检测（最高1:640）。AC-4与AC-24的高滴度（>1:100）多见于非妊娠对照组及COVID-19重症孕妇；AC-8高滴度见于未接种健康孕妇。因预算限制，仅部分样本完成滴定。

4 讨论

HEp-2细胞ANA检测是风湿性自身免疫病筛查主要手段，但阳性结果需结合临床症状及附加检测才能确诊。本研究聚焦妊娠期自身抗体与mRNA疫苗、COVID-19及子痫前期的关联。尽管个别研究报道mRNA疫苗可能通过分子模拟或Toll样受体激活诱发自身免疫，但本研究表明BNT162b2接种未增加孕妇自身抗体风险，反而关联更低阳性率。潜在机制包括：调节性T细胞（Treg）促进免疫耐受、训练免疫平衡炎症反应、减少分子模拟感染、靶向应答降低自反应B细胞活化、以及减毒病毒载量与系统炎症。子痫前期虽具自身免疫特征（如AT1-AA抗体及补体激活），但其与疫苗接种的交互机制仍需深入探索。研究局限性包括仅采用IIF-HEp-2方法（未覆盖细胞因子等可溶性抗原），且样本量限制滴定深度。未来需结合免疫遗传学（如HLA分型）评估遗传易感性，并比较不同mRNA疫苗（如mRNA-1273）的影响。本研究强化了孕期接种BNT162b2的安全性证据，对提升公共卫生信任具有积极意义。