综述：天然代谢物和植物药治疗非酒精性脂肪性肝病的潜在机制：靶向肠道菌群调节免疫系统

本综述系统探讨了靶向肠道菌群（GM）-免疫轴以干预非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的创新策略，详细阐述了植物药及其天然代谢物（如小檗碱、白藜芦醇、姜黄素等）通过调控免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等）、菌群代谢产物（LPS、SCFAs、BAs、TMAO等）及相关通路（TLR4/NF-κB、FXR、TGR5、AMPK等），多靶点调节肠道微生态与肝脏免疫平衡，为NAFLD/NASH的防治提供了重要的理论依据和临床转化前景。

　　

1 引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。肝脏免疫系统紊乱是NAFLD进展的关键驱动因素之一，而肠道菌群（GM）及其代谢产物通过“肠-肝轴”直接调控肝脏免疫应答。GM失调可破坏肠道黏膜屏障，导致细菌代谢物大量进入肝脏，过度激活免疫反应，从而推动NAFLD发展。因此，靶向干预GM-免疫轴已成为治疗NAFLD的有效策略。植物药及其代谢物具有多组分、多靶点、低毒性的特点，可通过调节GM及其代谢物、干预免疫失衡，延缓NAFLD进展。

2 免疫细胞与NAFLD

2.1 巨噬细胞

肝脏巨噬细胞包括定居的库普弗细胞（Res-KCs）和单核来源的巨噬细胞（MDMs）。脂毒性抑制Res-KCs自我更新并诱导其凋亡，同时募单核细胞分化为MDMs。Res-KCs可清除细胞碎片促进肝脏再生，而MDMs高表达炎症相关基因，加剧肝损伤。M1型巨噬细胞通过分泌IL-6、TNF-α等促炎因子推动纤维化，M2型则通过表达TGF-β和IL-10发挥抗炎作用。巨噬细胞在NAFLD中具双重调节功能，其具体作用取决于亚型及微环境。

2.2 中性粒细胞

中性粒细胞是肝脏炎症中最先应答的免疫细胞之一，NASH中可见明显中性粒细胞浸润。中性粒细胞通过释放活性氧（ROS）、蛋白酶、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等直接促进炎症和纤维化。NETs通过NETosis释放，不仅直接造成细胞损伤，还可激活肝星状细胞（HSCs），促进纤维化。抑制NET形成可减轻小鼠NASH模型的炎症和纤维化。

2.3 树突状细胞

树突状细胞（DCs）是专职抗原呈递细胞，连接天然免疫与适应性免疫。健康肝脏中DCs稀少且功能受限，主要维持对自身抗原的耐受。NASH发展时肝脏DCs数量显著增加，尤其XCR1+ cDC1s积聚与其严重程度正相关。活化的DCs呈促炎特性，释放炎症因子并激活T细胞，加剧肝炎。但某些研究表明DCs也可能通过分泌MMP-9等改善纤维化，其作用存在争议。

2.4 T淋巴细胞

CD4⁺ T淋巴细胞可分化为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（Tregs），CD8⁺ T细胞则为细胞毒性T细胞（CTLs）。Th17/Treg失衡导致NAFLD/NASH恶化，炎症性CXCR3⁺ Th17细胞积聚于肝脏，通过细胞因子释放和巨噬细胞激活驱动疾病进展。CD8⁺ T细胞主要通过分泌IFN-γ、TNF-α等促炎因子诱导靶细胞凋亡，但某些CD8⁺ 组织驻留记忆T细胞（Trm）可诱导活化HSCs凋亡而缓解纤维化。

2.5 自然杀伤T淋巴细胞

自然杀伤T（NKT）细胞共同表达TCR和NK细胞受体，可识别CD1d分子呈递的脂质抗原。在NAFLD早期，iNKT细胞通过产生IL-4、IL-10等抑制巨噬细胞M1极化；疾病进展至NASH时，脂毒性微环境激活NKT细胞，爆发性分泌IFN-γ、TNF-α、IL-17等募集中性粒细胞和单核细胞，加剧炎症。NKT细胞还可直接激活HSCs，通过Hedgehog信号通路和骨桥蛋白（OPN）促进纤维化。

3 肠道菌群与免疫在NAFLD中的串扰

GM通过肠-肝轴参与NAFLD发生发展。菌群失调和肠道屏障损伤使微生物代谢物如LPS、肽聚糖、细菌DNA、细胞外囊泡（EVs）和氧化三甲胺（TMAO）进入循环，激活肝脏免疫，促进炎症。某些代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）、色氨酸代谢物则具抗炎和肝保护作用。干预GM已成为NAFLD治疗的重要策略。

3.1 NAFLD中肠道菌群组成与丰度的改变

NAFLD患者GM多样性降低，特定菌属发生变化：Ruminococcaceae和Veillonellaceae与肝纤维化严重程度正相关；Phascolarctobacterium、Slackia和D. formicigenerans或为NAFLD患者的生物标志物。NASH阶段Clostridium coccoides丰度增加，肝纤维化进展与Ruminococcus丰度正相关。稳定GM有助于维持肝脏免疫耐受，菌群失调则诱导慢性肝炎。

3.2 GM来源的代谢物

3.2.1 LPS

LPS通过TLR4激活NF-κB信号通路，促进炎症因子和纤维化因子表达，加剧肝炎和纤维化。阻断LPS-TLR4信号通路或降低血浆LPS水平可显著减轻肝损伤和脂肪变性。LPS还通过上调TGF-β表达激活Smad通路，促进胶原转录，加速纤维化。

3.2.2 肽聚糖

肽聚糖（PG）作为MAMPs激活TLR2、NOD1和NOD2，引发免疫应答。NOD1识别iE-DAP片段，NOD2识别MDP片段，均激活NF-κB/MAPK信号通路促进肝炎。NOD1感知营养信号驱动中性粒细胞向肝脏迁移，而NOD2主要维持GM平衡和上皮屏障稳态。

3.2.3 细菌DNA

细菌DNA作为PAMPs被TLR9识别后启动MAPK/NF-κB通路，触发炎症因子分泌；也可通过cGAS-STING通路激活TBK1，磷酸化IRF3诱导I型干扰素合成，同时加速NF-κB激活。

3.2.4 细胞外囊泡

GM来源EVs携带大量毒性分子，通过受损肠道屏障进入循环靶向肝脏。LPS等组分通过TLR4–TRIF–GBP3通路进入胞质激活Caspase-11诱发炎症；也可通过TLR4和NLRP3–GSDMD信号通路促进肝炎和纤维化。NASH患者粪便EVs（NASH-fEVs）破坏肠道屏障完整性，通过TLR/LPS通路激活HSCs。

3.2.5 吲哚及其衍生物

肠道细菌代谢色氨酸（Trp）产生吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-醛（IAld）等衍生物，激活芳香烃受体（AhR）促进杯状细胞分化和黏液分泌，诱导紧密连接蛋白表达增强屏障功能。AhR广泛表达于免疫细胞，介导吲哚衍生物调节免疫系统，如促进Treg分化、诱导T细胞凋亡、抑制Th17细胞炎症活性。

3.2.6 胆汁酸

BAs通过激活FXR和TGR5等受体调节肝脂代谢并抑制炎症因子转录。BAs激活FXR抑制NF-κB信号，减少单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达，降低肝脏巨噬细胞浸润；激活TGR5促进巨噬细胞M2极化，抑制TLR4–NF-κB通路和NLRP3炎症小体激活。不同结构BAs效果各异，如12α-羟基化BAs（12α-OH BAs）结合TGR5反而促进HSCs增殖，上调纤维化相关蛋白。

3.2.7 短链脂肪酸

SCFAs通过多种途径调节免疫和代谢反应。它们促进肠上皮细胞增殖，增强紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）表达，激活缺氧诱导因子（HIF）维持屏障完整性。丁酸盐通过GPR109a促进抗炎因子IL-10分泌和Treg分化，通过TLR4抑制IL-1β、IL-6、TNF-α释放。SCFAs还通过HDAC抑制和组蛋白H3乙酰化等表观遗传机制促进Treg分化。能谱调节方面，SCFAs通过GPR41/43刺激肽YY（PYY）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）释放抑制食欲，激活AMPK减少脂质积聚。

3.2.8 TMAO

循环TMAO水平与NAFLD发病风险、严重程度和全因死亡率正相关。TMAO升高线粒体ROS水平，激活NF-κB信号通路促进NLRP3炎症小体组装和IL-1β释放；损害肠道屏障功能，诱导LSEC功能障碍和毛细血管化，促进巨噬细胞M1极化。TMAO还触发内质网应激（ERS），通过TLR通路激活巨噬细胞加剧炎症反应；抑制BAs合成，破坏胆固醇代谢，加剧肝内脂质积聚。

4 植物药及其代谢物通过调节肠道菌群-免疫反应轴缓解NAFLD进展

4.1 来源于植物药的代谢物

4.1.1 小檗碱

小檗碱（BBR）增加Akkermansia和Bacteroides丰度，降低Lactobacillus和Romboutsia丰度；提升肠道Bifidobacterium丰度和Bacteroidetes/Firmicutes比值，降低血清IL-1、IL-6、TNF-α、CD14浓度。促进紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）表达，增加杯状细胞黏液分泌，减少肠道来源LPS易位。直接抗炎抗纤维化机制包括抑制JNK1信号转导、下调TLR4/MyD88/NF-κB通路活性、上调α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）、抑制CXCR4/CXCL12轴、诱导HSCs凋亡。

4.1.2 白藜芦醇

白藜芦醇（RSV）激活AMPKα–SIRT1信号通路抑制NF-κB炎症通路；通过SIRT1和JNK信号通路诱导活化HSCs凋亡；干扰IFN-γ介导的巨噬细胞激活，抑制JAK/STAT-1通路；促进巨噬细胞M2极化，上调IL-10合成；破坏TLR2/MyD88/ERK与NF-κB/NLRP3炎症小体通路串扰抑制NF-κB核转位。重塑GM增强微生物多样性，上调紧密连接蛋白巩固屏障功能。

4.1.3 姜黄素

姜黄素（Cur）增加Bacteroides丰度，逆转升高的Firmicutes/Bacteroidetes比值和降低的Akkermansia丰度；上调Occludin和ZO-1表达，抑制TLR4/NF-κB通路激活减少LPS暴露。降低血清LPS水平，减少Desulfovibrio丰度，提升Akkermansia和SCFA产生菌（Bacteroides、Parabacteroides等）丰度。抑制巨噬细胞M1极化，减少IL-1β和TNF-α分泌；通过抑制FTO蛋白促进PPARα mRNA m6A甲基化，激活PPARα/CPT1α通路增强脂肪酸β氧化；调节AMPK、ChREBP和SREBP1-c表达改善脂代谢。

4.1.4 槲皮素

槲皮素（QUE）逆转HFD诱导的GM失调，降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，减少Helicobacter等革兰阴性菌丰度，减轻内毒素血症，抑制TLR4/NF-κB信号通路激活和炎症小体启动。抑制CYP2E1调节氧化应激，浓度依赖性抑制NF-κB p65/iNOS信号通路降低血清TNF-α水平；阻断IκBα和NF-κB p65磷酸化，上调SOD和GPX1表达。激活Nrf2，通过AMPK依赖性自噬通路缓解肝脂积聚、线粒体功能障碍和氧化应激。促进有益A. muciniphila增殖，其代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）通过FTO/m6A/YTHDF2通路上调CYP8B1，驱动胆固醇转化为胆酸（CA），后者通过FXR受体激活抑制脂质积聚。

4.1.5 枸杞多糖

枸杞多糖（LBPs）降低Verrucomicrobia和Enterococcaceae丰度，增加Deferribacteres和丁酸盐产生菌（Butyricicoccus、Butyricimonas）丰度；促进Bacteroides、Bifidobacterium和SCFA产生菌（Phascolarctobacterium、Prevotella、Collinsella）增殖。结构域RG-I及其中性糖侧链增加Comamonadaceae等有益菌科丰度，线性同型半乳糖醛酸（HG）则促进Pseudomonadaceae等潜在有害菌科增殖。刺激小鼠GM分泌腐胺，通过TRAF6介导抑制JAK2-STAT3通路减少Th17细胞分化和炎症因子释放。激活AMPK/PPARα/PGC-1α通路促进肝脏脂质消耗；抑制caspase-9/3活性和TNF-α水平减轻炎症和纤维化。

4.1.6 茯苓多糖

茯苓多糖（PCP）增加Faecalibaculum相对丰度，降低肠道来源LPS水平，抑制NF-κB/CCL3/CCR1信号通路减轻肝炎。抑制CYP2E1/ROS/MAPKs信号通路减少肝细胞凋亡，恢复肠道屏障功能降低肝脏炎症暴露风险。下调F4/80、CD68、IL-1β、CD11b、CCL5基因表达；调节葡萄糖和脂代谢，上调脂转运蛋白、抑制脂合成相关蛋白。增强肠道屏障，改善GM多样性，增加Lactobacillus、Allobaculum、Phascolarctobacterium等益生菌丰度，其合成SCFAs通过FGF21-PI3K/AKT信号通路改善胰岛素抵抗。

4.1.7 人参皂苷

人参皂苷（Rg）提升Bacteroidota丰度降低Firmicutes/Bacteroidetes比值；增加Muribaculaceae丰度；提升Akkermansia、Parabacteroides、Lachnospiraceae_NK4A136_group等属丰度，降低Allobaculum和Olsenella丰度。上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）表达增强屏障完整性，减少肠道来源LPS易位；降低LPS水平抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少促炎因子产生，抑制巨噬细胞激活和炎症细胞浸润。调节脂代谢，抑制CD36表达减少脂质摄取，激活肝脏LKB1/AMPK/mTOR信号通路，下调脂合成关键基因（SREBP-1c、FAS、ACC），上调脂肪酸氧化基因CPT-1a。激活Keap1/Nrf2信号通路保留线粒体结构和功能完整性抑制铁死亡。

4.1.8 茯苓酸

茯苓酸（Pac）降低Firmicutes/Bacteroidetes比值；增加Akkermansia丰度，减少Desulfovibrio和Streptococcus丰度。抑制LPS/TLR4/MYD88/NFκB通路降低肝脏炎症因子表达；抑制脂合成相关蛋白（FASN、SREBP1c、SCD1），促进脂肪酸氧化相关蛋白（PPARα、CPT1α）表达。上调PPARα表达和活性促进肝脏脂肪酸氧化加速脂质消耗，激活PPARα上调GPX4蛋白表达抑制铁死亡；抑制MAPKs信号通路下调TFR1蛋白表达减少Fe³⁺摄取和胞内Fe²⁺积聚，抑制Fenton反应减轻肝细胞铁死亡。

4.2 植物药复方

泽泻汤

泽泻汤多糖（ZXTPs）重塑GM，增加Akkermansia、Lachnospiraceae_NK4A136、Bacteroides丰度，减少Prevotella_9和Phascolarctobacterium丰度；促进色氨酸代谢物（IAA、血清素）和SCFAs分泌。色氨酸代谢物通过激活AhR缓解肝炎和调节免疫；上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）修复肠黏膜屏障。SCFAs和ZXTPs通过调节LKB1/AMPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路及自噬通路增强肝脏AMPK磷酸化，抑制脂生成关键酶SREBP1，上调PPARα表达改善脂代谢。

茵栀黄颗粒

含42种血吸代谢物，主要为黄酮类、酚酸类、环烯醚萜类。降低血脂水平，减少肝脏LPS、TNF-α、IL-1β、IL-6浓度；调节GM结构，降低Firmicutes和Proteobacteria丰度，增加Patescibacteria和Tenericutes丰度；提升Ruminococcaceae_UCG-014、Lactobacillus、Desulfovibrio丰度。白杨素、黄芩素、汉黄芩素、毛地黄黄酮、negletein A等代谢物影响肠道和脂代谢相关蛋白。

泻浊调脂方

提升肠道A. muciniphila、Bifidobacterium pseudolongum、Ileibacterium valens丰度，增加循环和肝脏肌苷水平；抑制肝细胞焦亡，下调NLRP3、GSDMD、Nek7、Caspase-1、ASC蛋白表达，减少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子。肌苷调节脂合成、转运和氧化相关蛋白表达缓解肝脂积聚。

茵陈-甘草汤

绿原酸（CGA）通过FXR依赖机制抑制脂肪酸合成通路（SREBP1c-ACC/FASN），下调摄取蛋白CD36表达，通过PPARα-CPT1α通路增强脂氧化。

四物汤

调节GM组成和BAs代谢，激活FXR-成纤维细胞生长因子15（FGF15）和FXR-SHP通路促进肝脏脂质排泄减少脂毒性炎症。芍药苷和阿魏酸协同改善肠道微环境，增加Bacteroides和Lachnoclostridium丰度，降低Alistipes丰度；减少Rikenellaceae丰度抑制肠道来源内毒素易位。

苓桂术甘汤

紫杉醇（Pac）、肉桂醛、苍术烯内酯II、甘草酸（GZA）等代谢物剂量依赖性抑制TNFα和IFNβ释放；肉桂醛和GZA通过抑制TBK1和NF-κB磷酸化阻断STING–TBK1–NF-κB信号通路激活。混合代谢物效果优于单一代谢物。

益胆心脑通

重塑GM减少肠道来源LPS产生，显著增加Odoribacter、Alistipes、Flavonifractor丰度，减少Clostridium cluster XIVa和Barmesiella丰度；下调肝脏脂合成相关蛋白（SREBP-1c、SCD-1、CD36）和促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）表达，增强关键脂肪酸β氧化蛋白（AMPKα、CPT-1）表达。

疏肝消脂方

调节BNIP3/BNIP3L介导的线粒体自噬，抑制肝脏ROS生成，提升SOD、GSH、CAT水平降低MDA，保护肝细胞线粒体结构和功能完整性。柚皮苷、橙皮素7-O-芸香糖苷、frangulin A、3″-p-香豆酰普鲁宁等代谢物与关键线粒体自噬靶点密切互作。

5 讨论

免疫失调是NAFLD进展的关键驱动因素，维持免疫稳态成为重要干预策略。GM通过肠-肝轴调节宿主免疫平衡并参与肝脏炎症过程，利用植物药代谢物通过GM-免疫轴治疗NAFLD前景广阔。然而其机制尚未完全阐明，且面临多方面挑战：GM易受环境影响导致研究异质性，需整合多中心大样本队列与多组学数据；植物药临床疗效证据和转化仍存困境，当前研究多聚焦基础机制，临床研究有限且质量参差；从基础到临床转化困难，多靶点特性导致起效代谢物和量效关系不明，缺乏标准化制备工艺；植物药代谢物安全性也需高度重视，毒副作用可能与外源污染物、内源因素及个体差异相关。未来应整合多学科平台建立人工智能代谢物筛选和质量控制系统，利用类器官/器官芯片评估药理效应，最终形成机制明确、质控严格、疗效可量化的研究范式。