内脏胸膜改变对IA期肺腺癌预后的影响：一项揭示无复发生存期关联的多中心回顾性研究

本回顾性研究通过倾向评分匹配分析494例IA期肺腺癌患者，发现内脏胸膜改变（VPC）阳性组相比阴性组展现出显著更优的无病生存期（DFS）（HR 0.51, P=0.028），而总生存期（OS）无显著差异；多变量分析确认VPC阴性（HR 0.40）和病理分期IA3（HR 3.12）为DFS的独立预后因素，提示VPC状态在早期肺腺癌风险分层中具有重要临床意义。

　　

背景

肺腺癌作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的组织学亚型，在早期肺癌中占据显著比例。IA期肺腺癌患者通常预后良好，5年总生存率（OS）超过80%。然而，其具体的预后因素尚未完全阐明。内脏胸膜侵犯（VPI）是NSCLC中已知的不良预后因素，尤其在直径≤3厘米的肿瘤中，它可预测淋巴结转移和术后复发。因此，第8版TNM分期建议将伴有VPI的肿瘤从IA期升级至IB期。在胸部计算机断层扫描（CT）上，胸膜回缩、胸膜牵拉线、胸膜凹陷等征象常与VPI相关。然而，内脏胸膜改变（VPC）并不总是进展为VPI。影像技术的进步使得能够检测到细微的胸膜变化，但VPC在早期肺腺癌患者中的临床意义仍未完全明确。VPC可能代表了肿瘤与胸膜之间的早期相互作用，潜在地影响肿瘤生物学和进展。本研究旨在探讨VPC对IA期肺腺癌的预后意义，并确定其是否能作为OS和疾病无进展生存期（DFS）的独立预后因素。

患者与方法

研究人群与入选标准

这项回顾性研究基于2012年1月至2018年12月在建德市第一人民医院（中国建德）和大连大学附属中山医院（中国大连）接受肺癌手术切除的患者数据。所有患者均接受了术前高分辨率胸部CT（1–1.25毫米）检查。CT图像在吸气屏气期间仰卧位获取。入选标准包括：接受肺切除术且诊断为肺腺癌的患者；肿瘤大小≤3厘米。排除标准包括：既往肺切除手术；非原发性肺恶性肿瘤；转至其他医院；非腺癌组织病理学；病理证实为原位腺癌或微浸润腺癌；非IA期肺腺癌；失访；姑息性手术；中央型肺癌；术前放疗或化疗的新辅助治疗；以及术中中转开胸。所有病理诊断均基于医院病理报告，所有患者均根据国际肺癌研究协会制定的第8版TNM分期进行重新分期。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得建德市第一人民医院伦理委员会批准（批准号：20250523-KY-002-01）。由于研究的回顾性性质，书面知情同意被豁免。为保护患者隐私，所有个人标识符在分析前均从数据集中移除，仅使用去标识化数据。

数据收集

回顾性收集的数据包括：人口统计学特征（性别、年龄、体重指数、吸烟史）、合并症（高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病）、VPC、密度分类、结节深度、TNM分期、手术方式、切除部位、肺切除类型、淋巴结清扫总数、纵隔淋巴结清扫数、淋巴结清扫站数、纵隔淋巴结清扫站数、手术时间、术中失血量、引流时间和量、术后住院时间、OS和DFS。

肺结节影像学特征与VPC

纯磨玻璃结节（pGGN）在胸部CT上表现为肺组织密度轻度均匀增加，呈半透明毛玻璃样外观，内部血管和支气管结构清晰可见，无实性成分。混合磨玻璃结节（mGGN），或称部分实性结节，包含磨玻璃密度和实性成分，实性部分密度较高（0 < 实变-肿瘤比率[CTR] < 1），可能遮蔽血管和支气管结构。实性结节（SN）完全由均匀密度的实性成分组成，缺乏磨玻璃或囊性成分，CT值接近软组织（CTR = 1）。结节深度定义为从肺结节到胸膜的距离，相对于从胸膜到肺门的距离，分为外三分之一和内三分之二，不包括中央型肺肿块。VPC是一个广义概念，包括任何形式的胸膜受累，如增厚或粘连，但未穿透弹性层或侵犯脏层胸膜。VPC的关键影像学表现包括胸膜牵拉、胸膜尾征、胸膜附着和胸膜凹陷。在本研究中，VPC特指无脏层胸膜侵犯（VPI）的脏层胸膜受累。结节特征和VPC的放射学评估由各机构的一名胸外科医生和一名胸部放射科医生独立进行。对于不确定的发现，通过联合讨论达成共识。

随访

随访数据通过回顾性分析患者各自医院的影像记录收集。指定的胸外科医生和胸部放射科医生系统审查术后影像以检测肿瘤复发，包括局部复发和远处转移，并记录每次随访的时间。对于失访或选择在其他医院进行术后影像检查的患者，采用标准化电话随访系统收集生存数据。OS定义为从诊断日期到任何原因死亡或2025年3月的时间，以先发生者为准。DFS定义为从诊断日期到疾病进展（局部或远处）、任何原因死亡或2025年3月的首次事件的时间，以先发生者为准。

统计分析

采用1:1倾向评分匹配（PSM）以增强组间可比性并减少潜在偏倚。使用逻辑回归模型计算倾向评分，包括年龄、密度分类、结节深度、TNM分期、淋巴结清扫总数和淋巴结清扫站数。使用最近邻匹配法，卡钳值为0.2，无放回进行PSM。匹配后，使用标准化均数差（SMD）评估组间协变量平衡。SMD <0.10表示良好平衡，0.10–0.34表示轻微不平衡，0.35–0.64表示中度不平衡，0.65–1.19表示显著不平衡，≥1.20表示非常大不平衡。结果显示所有协变量均在可接受的平衡范围内。正态分布的连续数据使用Student t检验进行组间比较，数据以均数±标准差表示。非正态分布的连续数据使用Wilcoxon秩和检验进行比较，数据以中位数和四分位距（第25–75百分位数）表示。分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验（如适用）进行比较，以百分比表示。使用Kaplan–Meier图进行OS和DFS的单变量分析，并使用对数秩检验进行组间生存比较。单变量分析中P < 0.05的变量纳入多变量Cox比例风险回归分析以确定独立预后因素。所有分析均使用GraphPad Prism 8和R软件进行。

结果

患者特征与围手术期结果

从2012年1月至2018年12月，共有684例肿瘤大小≤3厘米的肺癌患者接受了电视辅助胸腔镜手术（VATS），其中建德市第一人民医院309例，大连大学附属中山医院375例。排除190例患者后，494例纳入最终分析。队列包括202例VPC阳性（VPC+）患者和292例VPC阴性（VPC-）患者。结节类型分类为pGGN 191例（38.7%）、mGGN 187例（37.9%）和SN 116例（23.4%）。手术方式为单孔VATS（U-VATS）286例（57.9%）和多孔VATS（M-VATS）208例（42.1%）。肿瘤位置位于周边（外三分之一肺区）294例（59.5%）和中央（内三分之二肺门区）200例（40.5%）。PSM前中位OS时间为76.0个月（四分位距[IQR]：73.0 - 83.75个月），DFS为76.0个月（IQR：73.0 - 83.0个月）。经过1:1 PSM后，分析了284例患者（142例VPC+和142例VPC-）的数据。匹配后的亚组包括pGGN 71例（25.0%）、mGGN 136例（47.9%）和SN 77例（27.1%）。手术方式为U-VATS 159例（56.0%）和M-VATS 125例（44.0%）。肿瘤位置周边171例（60.2%），中央113例（39.8%）。PSM后中位OS时间为76.0个月（IQR：73.0 - 84.25个月），DFS为76.0个月（IQR：73.0 - 84.0个月）。所有术前变量在组间均平衡（P > 0.05）。

预后因素分析

单变量分析显示，OS与年龄（P = 0.036）、病理分期（IA3）（P = 0.047）和淋巴结清扫总数（P = 0.038）相关。DFS与胸膜凹陷状态（P = 0.031）、吸烟（P = 0.040）和病理分期（IA3）（P = 0.001）显著相关。多变量Cox比例风险回归确定淋巴结清扫总数（风险比[HR] 0.92，95%置信区间[CI] 0.87–0.99，P = 0.027）为OS的独立预测因子。VPC+状态（HR 0.49，95% CI 0.27–0.91，P = 0.025）和IA3分期（HR 4.06，95% CI 1.67–9.87，P = 0.002）是DFS的独立预测因子。

生存分析

在预后因素分析之后，进行了生存分析。PSM后，VPC+和VPC-患者的中位OS时间分别为77.0个月（IQR：74.0 - 90.0个月）和75.0个月（IQR：73.0 - 78.75个月）（HR 0.67，95% CI 0.31–1.47，P = 0.320），中位DFS时间分别为77.0个月（IQR：74.0 - 89.0个月）和75.0个月（IQR：73.0 - 78.0个月）（HR 0.51，95% CI 0.27–0.94，P = 0.028）。VPC+和VPC-组之间的5年OS率（97.2% vs. 97.9%，P > 0.05）或5年DFS率（97.2% vs. 95.1%，P = 0.541）均无显著差异。

亚组生存分析

使用PSM后的数据，通过将患者分为三组（pGGN [n = 71]、mGGN [n = 136] 和 SN [n = 77]）进行亚组生存分析。分析显示，三组之间的OS（P = 0.730）和DFS（P = 0.150）均无显著差异。

讨论

本研究探讨了VPC对IA期肺腺癌患者DFS和OS的预后意义。PSM后，两组患者的中位随访时间均超过6年。结果表明，VPC状态可能影响DFS但不影响OS。具体而言，VPC+患者的平均DFS长于VPC-患者，尽管两组之间的OS无显著差异。年龄成为OS的独立预后因素，而VPC状态和病理分期（IA3）被确定为DFS的独立预后因素。此外，VPC+和VPC-组之间的5年OS和DFS无显著差异。

在既往研究中，VPI被认为是肺癌患者的不良预后因素。然而，中国的两项研究表明，在I期NSCLC中，VPI并非预后因素。这些发现突出了脏层胸膜受累在肺癌预后中的显著异质性。相比之下，很少有研究评估VPC在早期肺腺癌中的预后作用。与VPI促进肿瘤进展和淋巴结转移不同，VPC可能表明肿瘤与胸膜之间的早期非侵入性相互作用。组织病理学上，VPC可能与反应性纤维化、炎症变化或增厚的小叶间隔水肿有关，而非真正的侵犯。这种区别至关重要，因为它表明VPC可能代表了肿瘤与胸膜之间的一种独特生物学相互作用，不一定进展为侵犯。

一项先前的研究显示，在T1期患者中，有胸膜接触者的3年病因特异性死亡率和OS率显著差于无胸膜接触者。与经过充分研究的VPI不同，我们的研究表明VPC也具有临床相关性。一个关键区别是VPC并不总是进展为VPI。在本研究中，我们纳入了VPC患者，但排除了VPI患者。结果显示，VPC和病理分期是DFS的独立预后因素，而不是OS的独立预后因素。Kaplan–Meier分析显示VPC+和VPC-组之间的OS无显著差异，但组间的DFS存在显著差异。这支持VPC作为肿瘤-胸膜相互作用的早期指标影响DFS。

观察到的DFS优势（VPC+组）而无相应的OS益处，值得考虑。一个关键考虑因素是有效挽救治疗对复发后的潜在影响。在当代肿瘤学实践中，复发性肺腺癌患者，特别是那些具有可靶向突变或PD-L1阳性疾病的患者，可以获得日益有效的复发后治疗，包括靶向药物和免疫治疗，这些治疗在晚期环境中显著改善生存结局。VPC-组患者更早经历复发，因此有更多机会接受并受益于这些有效的挽救方案。这可能大大延长了他们的生存期，从而抵消了VPC+组 prolonged DFS 可能带来的OS优势。VPC+队列中较晚的复发时间也可能在研究期间稀释挽救疗法的可测量OS影响。因此，现代挽救疗法的疗效是观察到的DFS-OS分离的一个合理解释。这强调，虽然VPC状态识别出早期复发风险较低的患者，但在有效挽救治疗时代，要实现生存优势可能需要更持久地预防复发的策略。

与一些先前显示VPC+患者预后更差的研究相反，我们的研究发现VPC-与更差的DFS相关。这种差异可能归因于研究设计、患者选择以及用于定义VPC的具体标准的不同。我们的研究排除了VPI患者，仅关注早期肺腺癌，其生物学行为可能与更晚期阶段不同。此外，我们使用PSM来平衡混杂因素可能影响了观察到的结果。

值得注意的是，我们的分析未考虑辅助治疗，这可能限制了我们发现结果的全面性，特别是在评估VPC与预后之间的关系时。胸膜凹陷与NSCLC的不良结局相关，因为它可能增加侵犯富含淋巴的脏层胸膜的风险，从而促进肿瘤传播。此外，胸膜附着已被确定为放疗后局部复发的风险因素，也是肺腺癌较低生存率的风险因素。然而，我们的研究没有区分VPC的各种特征；因此，它没有强调胸膜凹陷的意义。治疗前CT显示胸膜附着具有预测价值。

影像学与病理学发现之间的相关性进一步突出了这一关键区别。Kim等人报告，CT定义的胸膜接触对病理VPI的阳性预测值较低（44%–56%），并且对DFS缺乏独立的预后意义。与这些观察结果一致，Hsu等人发现，只有特定模式的胸膜回缩，特别是以线性牵拉伴胸膜末端软组织成分的2型胸膜回缩，可以以71%的准确率预测VPI。在我们的多中心队列中，VPC包含一系列特征，包括胸膜回缩、胸膜尾征、胸膜附着和胸膜凹陷。这些影像学表现可能代表局部基质反应而非侵袭性肿瘤前沿，这解释了VPC+亚组的DFS优势。

DFS的边际显著性（P = 0.028）可能是由于样本量有限和事件数量相对较少。与经过充分研究并被公认为不良预后因素的VPI不同，VPC在很大程度上仍未探索。我们的研究结果表明，VPC可能代表了肿瘤与胸膜之间的一种独特生物学相互作用，不一定进展为侵犯。

这种解释与Yang等人详细的影像-病理相关性描述一致，该描述将胸膜回缩征描述为粗线状牵拉伴胸膜边缘软组织成分，通常伴有肿瘤诱导的胸膜 buckling，这些发现与最终病理上的VPI密切相关。然而，关于基于CT的T分期形态学标准目前仍存在争议。尚未就胸膜接触是否值得T分期升级达成共识。这种不确定性源于建立明确的影像-病理相关性方面的持续挑战，因为CT上的胸膜接触或回缩证据不能可靠地确定病理T分期。值得注意的是，虽然影像学VPC可能表明肿瘤-胸膜相互作用，但我们的研究证实了现有文献，表明这些发现经常代表反应性纤维弹性变化而非真正的胸膜穿透。这些观察结果具有重要的治疗意义。

结节特征对VPC和VPI的影响是显著的。在PSM之前，在不同结节类型（包括磨玻璃、混合和实性结节）中观察到VPC的统计学显著差异。对于pGGN，现有研究表明，在没有实性成分或胸膜变化的情况下不会发生病理VPI。这表明pGGN病变中的胸膜变化大多是良性相互作用。

mGGN和SN的情况更为复杂。先前的研究强调胸膜回缩是部分实性肺癌中VPI的预测因子，但这些病变中相对较低的实变比率通常导致细微的胸膜回缩征象。在本研究中，75%的VPC+结节是部分实性或实性的，这些通常与浸润性腺癌成分相关。然而，伴随的胸膜纤维化可能调节肿瘤的行为。一项先前的研究表明，基质纤维化促进细胞外基质重塑，形成物理屏障，阻碍肿瘤细胞迁移。这与pGGN伴有胸膜变化但无VPI的情况一致，因为它们的纤维化反应可能抑制侵袭性进展。相反，VPI+肿瘤可以通过突破弹性层进入胸膜下淋巴管来绕过这些屏障，从而实现全身传播。应当指出，这些机制基于对恶性细胞物理运动的假设，而非基于经过验证的转移过程，后者被认为要复杂得多。

Yang等人证明，在肿瘤>1厘米或CTR >50%的患者中，VPI显著影响OS和无复发生存期，而在肿瘤≤1厘米或CTR ≤50%的患者中，VPI显示无预后意义。这些发现突出了VPI与实性成分比例和实性大小相关的关键临床相关性。然而，我们的研究使用了简化的pGGN、mGGN和SN分类，没有详细的CTR分层。亚组分析显示这些组之间的OS和DFS无显著差异。这表明VPC可能具有与VPI不同的预后意义，这值得在具有详细CTR分层的更大队列中进行进一步研究。

结节特征对VPC和VPI产生不同的影响。磨玻璃结节中的VPC主要与良性病理变化相关，而混合/实性结节中的VPC可能涉及需要进一步研究的复杂相互作用。这些区别对DFS和OS具有预后意义。

本研究有几个优势。首先，PSM平衡了潜在混杂因素，增强了VPC+和VPC-组的可比性。其次，多中心设计通过纳入两个中心的数据增加了外部有效性。第三，使用稳健的统计方法，包括Cox比例风险回归和Kaplan–Meier分析，评估VPC对DFS和OS的影响。最后，我们的结果强调VPC作为早期肺腺癌DFS的潜在预后指标，为未来研究提供了有价值的方向。

然而，这项研究也有几个局限性。回顾性设计可能引入了选择和信息偏倚，可能影响发现的普遍性。从医疗记录中收集数据可能导致不完整或不准确的数据，特别是依赖于影像学和病理报告的VPC评估，从而引入主观性。VPC的广泛定义，包含多个影像学特征，未按亚型分层，且缺乏正式的评估者间可靠性评估，可能引入进展和预后结论的变异性。虽然PSM减轻了一些混杂，但不能消除所有偏倚。小样本量，特别是VPC+病例数量有限，可能降低了统计效力。此外，未收集辅助治疗信息，因此无法评估其对DFS和OS的潜在影响。这些局限性强调需要进行更大的前瞻性研究来验证我们的发现。

总之，我们的研究结果表明，VPC状态可能与IA期肺腺癌患者的DFS相关，但与OS无关。这意味着VPC可能是早期肺腺癌患者风险评估和术后随访计划的一个有价值因素。然而，由于研究的回顾性性质，我们的结果需要谨慎解读。需要更多的研究，特别是具有更大队列的前瞻性研究，来验证VPC作为预后标志物的作用，并明确VPC评估如何有助于管理IA期肺腺癌。