综述：肠道微环境系统性失调在炎症性肠病发生发展中的关键作用

本综述深入探讨了肠道微生态系统（含微生物群、代谢物、屏障及免疫网络）在炎症性肠病（IBD）中的核心调控机制。文章系统阐述了菌群失调（如Faecalibacterium减少和AIEC增多）、代谢物失衡（SCFAs减少、LPS积累）、屏障损伤（紧密连接蛋白ZO-1/Occludin下调、ISC功能异常）及免疫激活（Th17/Treg失衡、M1/M2极化异常）之间的恶性循环，并提出从"控制炎症"转向"重建稳态"的多维治疗新范式（如纳米靶向递送、微生物组重塑）。

　　

2 肠道菌群及其代谢物的失调

研究表明，西方饮食（高脂高蛋白、低纤维）和食品添加剂通过改变菌群结构触发IBD。生理状态下，Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia等有益菌产生短链脂肪酸（SCFAs如丁酸盐）和吲哚代谢物，维持屏障完整性与免疫稳态。而IBD患者中致病菌（如AIEC、产肠毒素脆弱拟杆菌ETBF）显著增加，其毒素（colibactin、BFT）和代谢物（LPS、硫化氢）通过激活TLR4/NF-κB通路促进炎症因子（IL-6、IL-17、TNF-α）释放，直接破坏紧密连接功能。胆汁酸代谢紊乱（初级胆汁酸积累、次级胆汁酸减少）进一步加剧菌群失衡。

3 肠道屏障损伤

肠道屏障由物理屏障（肠上皮细胞及其紧密连接蛋白Occludin/Claudins/ZO-1）和化学屏障（黏液层、抗菌肽）构成。肠干细胞（ISCs）通过Wnt、Notch和Hedgehog信号通路调控上皮再生与分化。IBD中菌群代谢物破坏ISCs功能，导致黏液层变薄、抗菌肽分泌减少，屏障通透性增加。有害物质渗入黏膜下层后激活免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞DC），形成炎症放大循环。治疗策略包括益生菌（如Lactobacillus）、SCFAs补充及谷氨酰胺等屏障修复剂，但仍存在个体疗效差异问题。

4 免疫应答激活

4.1 天然免疫应答

屏障损伤后，巨噬细胞通过PRRs（如TLRs/NLRs）识别PAMPs/DAMPs，分泌IL-6、TNF-α等趋化因子招募中性粒细胞。中性粒细胞释放ROS和NETs清除病原体，但过量释放加剧组织损伤。树突状细胞（DC）摄取抗原后迁移至淋巴组织，通过MHC II分子激活初始T细胞，分泌IL-12/IL-23诱导Th1/Th17分化。IBD中M1型巨噬细胞过度活化，M2型修复功能不足，DC抗原呈递异常，导致炎症失控。

4.2 适应性免疫应答

DC分泌的细胞因子决定T细胞分化方向：IL-12促进Th1（分泌IFN-γ）、IL-23促进Th17（分泌IL-17/IL-22），而TGF-β和IL-10诱导Treg（抗炎）。IBD患者中Th1/Th17过度活化，Treg功能抑制，浆细胞抗体分泌异常（IgG过量取代IgA），通过补体激活和Fcγ受体信号加重屏障损伤。治疗靶点包括抗IL-12/23单抗（Ustekinumab）、抗TNF-α药（Infliximab）及丁酸盐等代谢物调控免疫平衡。

4.3 免疫应答结局

有效清除病原体后，Treg和M2巨噬细胞促进组织修复（如IL-22增强屏障）。若应答持续，则形成慢性炎症：Th1/Th17持续激活、菌群失调（SCFAs减少）、屏障破坏互为因果，最终导致IBD迁延不愈。

5 IBD治疗策略

现有疗法（氨基水杨酸盐、皮质激素、生物制剂）缓解率仅30–60%，且存在耐药性（如抗TNF失效）和手术复发风险。新兴策略包括：

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  微生物调控：益生菌（Lactobacillus/Bifidobacterium）和FMT（有效率60–80%），但个体差异显著；

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  代谢干预：丁酸盐激活HIF-1增强紧密连接；

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  免疫靶向：JAK抑制剂（Upadacitinib）、IL-23拮抗剂（Mirikizumab）；

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  纳米技术：硒透明质酸纳米凝胶提升ZO-1表达3.2倍，益生菌纳米复合物降低炎症评分75%。

  多维联合治疗（微生物重塑+屏障修复+免疫调节）是未来方向。

6 展望与结论

IBD治疗需从“控炎”转向“稳态重建”，整合多组学技术、基因编辑和纳米递送系统（如pH响应型纳米粒实现药物靶向释放），通过协同作用打破病理循环。系统性调控肠道微环境网络（菌群-代谢-屏障-免疫）将为IBD精准治疗提供新范式。