利用功能性近红外光谱技术揭示双相与单相抑郁患者在音位与语义流畅性任务中的前额叶激活差异及其鉴别诊断潜力

本综述基于功能性近红外光谱（fNIRS）技术，系统比较了双相抑郁（BD）与单相抑郁（UD）患者在音位流畅性（LFT）和语义流畅性（CFT）任务中的前额叶激活模式。研究发现BD患者腹外侧前额叶（VLPFC）激活显著低于UD组，表明fNIRS结合语言任务可作为鉴别两种抑郁症的潜在神经影像学生物标志物，为临床精准诊断提供了新视角。

　　

引言

双相障碍（BD）是一种以躁狂/轻躁狂和重度抑郁发作交替出现为特征的精神疾病，终身患病率达2%-5%。由于其首次发作常表现为抑郁状态，临床上区分双相抑郁与单相抑郁（UD）存在巨大挑战，约7%-52%的BD患者曾被误诊为UD。不准确诊断会导致不当用药和预后恶化。认知功能障碍是UD和BD共同的重要精神病理学特征，涉及记忆、注意力、执行功能和语言等多个领域，且这些缺陷在疾病发作期、进展期和缓解期持续存在。研究表明，BD患者比UD患者存在更严重的认知缺陷，其中UD以记忆缺陷为主，而BD以执行功能障碍更为突出。

语言流畅性任务（VFT）作为最常用的神经认知测量工具之一，被广泛用于评估抑郁、双相障碍等精神疾病的认知损伤，主要评估言语能力、记忆、注意力和执行能力。VFT包括音位流畅性任务（LFT）和语义流畅性任务（CFT）两种形式，其神经基础主要位于前额叶（PFC）和颞叶皮层。功能性近红外光谱（fNIRS）是一种基于光学原理的无创成像技术，通过实时测量氧合血红蛋白（oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（deoxy-Hb）的变化来反映大脑血流动力学改变。与功能磁共振成像（fMRI）的血氧水平依赖（BOLD）信号高度一致，fNIRS具有时间分辨率高、适用人群广、对运动不敏感、应用场景无限制等优势，已被证明可辅助精神疾病的诊断和亚型区分。

现有研究多集中于健康对照组（HC）与UD或BD患者的比较，而直接对比UD和BD的研究较少，且以往研究仅采用CFT或LFT中的一种任务，尚未有研究同时使用两种任务对比中文人群的神经激活模式。本研究旨在通过fNIRS技术，探究UD、BD和HC三组在CFT和LFT任务中的大脑激活特征差异，寻找区分BD和UD的客观生物标志物，并确定评估中文人群语言流畅性缺陷的更敏感任务。

材料与方法

研究于2022年7月至2023年9月期间，从新乡医学院第二附属医院的门诊和住院部招募了96名患者，包括33名UD患者和34名BD患者，同时招募33名健康对照（HC）。所有患者由两名资深医师根据国际疾病分类（ICD）-10进行诊断，并在fNIRS检测前使用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、14项汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）、心境障碍问卷（MDQ）和杨氏躁狂评定量表（YMRS）进行评估。UD和BD组的HAMD-17评分均>17分，YMRS评分<6分。UD组MDQ评分<5分，BD组MDQ评分>7分。所有受试者均为右利手，年龄18-60岁，至少具有初中文化程度。

排除标准包括：有创伤性脑损伤或其他器质性脑病病史、严重躯体疾病、听力障碍；共病其他精神障碍如物质依赖和强迫症；孕期和哺乳期妇女；近六个月接受过无抽搐电休克治疗（ECT）；未能完成认知任务或fNIRS测试的患者。

语言流畅性任务包括LFT和CFT两种。测试前受试者保持正确坐姿，避免过多身体或头部运动。正式测试前以"大"字进行练习确保理解任务。所有受试者先进行LFT，后进行CFT。每个测试总时长170秒，包括30秒任务前基线期、60秒任务期和70秒任务后恢复期。任务期间受试者被要求用"花"、"河"、"江"组成尽可能多的词语（LFT），或说出尽可能多的属于"动物"、"蔬菜"和"水果"类别的词语（CFT）。由同一研究者记录每位受试者产生的有效词语数量，作为任务表现指标。

使用52通道fNIRS系统（ETG-4100, Hitachi Medical Corporation）测量受试者在LFT和CFT任务中大脑皮层的激活情况，采样频率为10 Hz。52个通道以3×11排列，包含17个发射器和16个探测器，探头间距3 cm。fNIRS探头按照EEG 10-20系统放置于受试者前额颞叶区域，使用NIRS_SPM（version 4.0）评估各通道在蒙特利尔神经学研究所坐标系中的空间信息。

fNIRS数据处理采用NIRS-SPM软件进行。首先采用血流动力学响应函数（HRF）和小波最小描述长度（MDL）去趋势方法校正全局漂移，消除系统噪声和生理变异。使用一般线性模型（GLM）对每个通道的时间序列进行建模，通过修正的比尔-朗伯定律计算每个通道中oxy-Hb和deoxy-Hb浓度的变化。以β值表示每个受试者任务期间区域激活程度，采用错误发现率（FDR）校正多重比较（阈值设为P<0.05），使用BrainNet Viewer可视化大脑网络。

统计分析采用Kruskal-Wallis检验分析三组参与者的临床变量，使用基于秩的协方差分析（ANCOVA）比较三组在CFT和LFT任务中的行为表现和fNIRS数据，以性别和年龄作为协变量。采用Bonferroni校正进行多重比较，使用非参数单样本Wilcoxon符号秩检验比较单个fNIRS通道和脑区的激活显著性，卡方检验比较分类变量差异，Wilcoxon两相关样本检验比较同一组人群在CFT和LFT下相同脑区的fNIRS激活差异。所有统计分析使用SPSS 25.0完成。

结果

三组参与者在年龄、受教育年限和家族史方面无显著差异。BD和UD组在发病年龄、病程、HAMD评分和HAMA评分上也无显著差异。与UD组相比，BD组男性比例更高。

在词语产生表现方面，控制性别和年龄协变量后，三组在CFT产生的词语数量上存在显著差异。UD组和BD组产生的词语数量显著少于HC组，但UD和BD组之间无显著差异。在LFT任务中，BD组得分显著低于HC组，但与UD组无显著差异。三组受试者在CFT中的表现均优于LFT（HC: Z=-5.017, P<0.01; BD: Z=-5.012, P<0.01; UD: Z=-4.491, P<0.01）。

在血流动力学响应方面，CFT任务期间，HC组在23个通道（ch1、5、6、15、17、18、20、22-24、28-33、39、40、43、44、46、50-52）显示显著激活（FDR P<0.05，左半球18个通道，右半球19个通道），而UD组和BD组在CFT期间均未观察到显著通道激活。

LFT任务期间，UD组在27个通道（ch7、11、13、14、16、18、19、23、24、27-30、34-36、38-40、44-51）显示显著激活（FDR P<0.05，左半球14个通道，右半球12个通道，不包括中间通道ch16），BD组未检测到激活。HC组在CFT期间39个通道显示显著激活（ch1、4、6-9、11、14-18、20、22-24、26-37、39、40、42-47、50-52，FDR P<0.05，左半球18个通道，右半球19个通道，不包括中间通道ch37、16）。

组间比较发现，在CFT任务中，三组在12个通道（ch1、20、23、30、31、36、37、44、45、46、51、52）上前额叶激活模式存在显著差异。这些通道对应背外侧前额叶（DLPFC，ch1、20）、腹侧前额叶（VFPC，ch36、37、46）、颞上皮层（STC，ch31、44、51、52）和腹外侧前额叶（VLPFC，ch23、30、45）。与HC组相比，BD患者在DLPFC、VFPC、STC和VLPFC区域表现出显著降低的oxy-Hb激活；UD组仅在左侧DLPFC区域激活水平显著低于HC组；与UD组相比，BD患者在右侧VLPFC（ch45）的oxy-Hb变化显著降低。

在LFT任务中，三组在11个功能通道（ch11、16、24、26、34、36、37、44、49、51、52）上前额叶激活模式存在显著差异。这些通道对应DLPFC（ch11）、背侧前额极皮层（DFPC，ch16）、VFPC（ch26、36、37、49）、VLPFC（ch24、34）和STC（ch44、51、52）。与HC组相比，UD参与者在VFPC（ch37、49）显示显著降低的oxy-Hb变化；BD患者在DFPC、VFPC、双侧STC、右侧DLPFC和右侧VLPFC区域激活显著降低。UD和BD组间在前额叶区域oxy-Hb激活水平无显著差异。

VFT任务激活比较显示，UD和HC组在LFT期间激活范围更广。同一组人群在CFT和LFT下相同脑区的fNIRS激活比较发现，UD组4个通道（ch9、11、20、33）、BD组5个通道（ch2、31、36、46、47）和HC组2个通道（ch26、34）在LFT期间的激活值高于CFT，但这些差异经FDR校正后不显著。

讨论

这是首个使用fNIRS技术比较UD和BD患者在CFT和LFT任务中皮层激活差异的研究。主要发现包括：BD和UD患者在CFT和LFT任务中均表现出前额颞叶功能损伤；LFT比CFT诱发更广泛的前额叶激活；BD患者在前额和颞叶区域的激活低于HC和UD组；BD患者在VLPFC的激活低于UD患者。

研究发现BD和UD患者在CFT中产生的词语数量少于HC组，但两组间无显著差异，与先前多项NIRS研究结果一致。在LFT任务中，BD患者表现显著差于HC组，但与UD组无显著差异。结果不一致可能部分源于抑郁患者的异质性和任务设置差异。VFT结果说明三组在工作记忆、执行功能、语言能力方面存在差异，抑郁症状普遍损害了BD和UD组的执行功能。三组在CFT中产生的词语数量均多于LFT，可能由于CFT的执行功能要求低于LFT，语义网络的内部连接性有助于受试者基于主题词搜索词语，而LFT只能独立搜索词语而无类别提示。知识以语义网络形式组织，因此CFT通常比LFT更容易，HC组中观察到的CFT优势在患者组中也得以保留。

UD组和HC组在LFT中的激活通道多于CFT，可能由于UD患者的语义缺陷比音位缺陷更严重，导致LFT激活更广泛。另一个可能原因是汉字作为表意文字，其音部包含语义信息，在LFT任务中，受试者可能先在一个类别内搜索后再转向另一个类别。由于LFT同时涉及音位和语义脑区，因此比CFT产生更广泛的激活。当然，这一解释可能不适用于英语等字母语言，因为英语VFT可能缺乏这种内在的语义或音位关联。此外，CFT通常比LFT简单，LFT需要激活更多与认知功能相关的脑区。

与HC相比，UD和BD患者在CFT和LFT期间表现出前额颞叶激活降低，与先前研究一致，表明UD和BD均与前额颞叶损伤相关。UD患者在CFT期间左侧DLPFC激活降低，LFT期间VFPC激活降低；BD患者在CFT期间12个通道激活降低（vs HC），主要位于双侧STG、VLPFC、DLPFC和VFPC；LFT期间8个通道激活降低，包括双侧STG、右侧DLPFC和VLPFC、VFPC和DFPC。这些脑区与人类神经心理功能密切关联：DLPFC与工作记忆和执行控制相关，VLPFC在情绪调节中起关键作用，VFPC参与情感决策，STG对语言处理至关重要。本研究中，有差异的通道中，HC组的oxy-Hb激活值高于UD组，而这些值又高于BD组，合理解释是UD和BD患者存在认知缺陷，且BD的认知缺陷比UD更严重，与先前研究发现一致。与UD患者相比，BD患者表现出更广泛和严重的认知损伤，而UD患者似乎主要在处理速度方面表现出显著缺陷。

本研究发现CFT期间BD和UD患者间VLPFC的oxy-Hb激活存在差异，而LFT期间未观察到统计学显著差异。这可能由于CFT更依赖颞叶功能，双相障碍中与语言流畅性相关的认知缺陷与颞叶网络连接改变相关；而LFT更依赖于前额叶等区域，因此受影响较小。先前研究也表明，整体语言流畅性和执行功能在双相抑郁中比UD受损更严重，尽管这种差异主要体现在CFT表现上。此外，BD患者在CFT中的损伤比LFT更严重。VLPFC已被认为是社会交往信息处理和整合的专门区域，与情绪信息整合和情绪反应调节相关，在下调对社会排斥的情绪反应中至关重要，VLPFC异常可能影响人际关系和社会适应。因此，BD患者可能在情绪调节和整合以及人际关系和社会适应方面存在功能障碍。双相障碍神经影像学综述发现，VLPFC和杏仁核内部功能及功能连接改变可能代表双相障碍特征性情绪失调的神经机制，研究人员在情绪调节期间观察到VLPFC和眶额皮层（OFC）活动异常降低。对于UD和BD的鉴别，在这一领域有进一步研究的潜力。

结论

本研究比较了三组不同受试者在CFT和LFT期间oxy-Hb激活的差异。LFT比CFT诱发更广泛的激活，而BD患者在两个任务中均表现出持续激活降低。BD和UD组间差异最大的脑区是VLPFC。我们认为fNIRS结合VFT任务有潜力成为提高UD和BD鉴别诊断精确度的有价值工具。VLPFC作为区分BD和UD的脑区具有进一步研究的潜力。未来需要更大规模和更多样化人群的研究来验证这些发现，阐明UD和BD患者间VLPFC分化的独特神经生物学机制以及这些疾病中语言相关损伤的机制。

局限性

本研究存在多个局限性。首先，样本量不足，无法比较双相障碍抑郁期不同亚型患者的血流动力学响应。其次，患者组在研究期间均服用药物，药物可能影响fNIRS结果。先前研究表明抗抑郁药剂量与BD和UD组的oxy-Hb激活无相关性，但缺乏洗脱期或未用药亚组仍是本研究的限制。第三，UD和BD组间性别分布存在差异。本研究所有参与者处于相对稳定状态，可能与急性发作期患者不同，需要进一步研究。最后，本研究中的固定顺序（先LFT后CFT）可能对激活模式产生潜在偏差。