新生物药物命名体系：欧美监管差异与统一化“新型治疗实体”的提出

本刊推荐：为解决欧美生物药物监管术语差异及新药命名混乱问题，研究人员系统分析了欧盟(EU)和美国(US)新生物药命名体系，提出统一化的“新型治疗实体(NTE)”命名框架，涵盖新型生物实体(NBE)与新型分子实体(NME)，对全球药物审批报告与专利保护具有重要规范意义。

　　

在药物研发与监管领域，如何准确界定和命名新批准的药物分子，不仅关系到学术交流的清晰性，更直接影响到制药企业能否获得至关重要的数据保护与市场独占期（exclusivity）奖励。长期以来，欧洲联盟（European Union, EU）和美国（United States, US）在药品，尤其是生物药物（biological drugs）的监管框架上存在根本性差异，导致诸如“新活性物质（New Active Substance, NAS）”、“新化学实体（New Chemical Entity, NCE）”、“新分子实体（New Molecular Entity, NME）”等术语在不同司法管辖区下的定义和应用混乱不一。这种术语上的不统一为 medicinal chemists（药物化学家）理解法规、指导研发方向以及企业制定注册策略带来了巨大挑战。

为了厘清这一复杂局面，Sarah K. Branch和Israel Agranat在《Medicinal Chemistry Research》上发表了这项评论性研究。他们的工作源于一个核心观察：欧盟和美国的生物药物监管存在显著不同。此前，他们已针对非生物（小分子）药物提出了基于“novel（新型）”一词的新命名系统，以纠正《Medicinal Chemistry Reviews》及其前身《Annual Reports in Medicinal Chemistry (ARMC)》系列出版物中长期存在的术语误用。本研究则将焦点扩展至生物药物领域，旨在深入探索欧美监管体系的根本差异，并最终为所有新药（包括非生物药和生物药）提出一个统一的命名系统。

研究人员采用了一种深入的法律法规与政策文献分析的方法。他们系统性地梳理和对比了欧盟的核心药品法规——指令2001/83/EC（Directive 2001/83/EC）及其相关附件、欧洲委员会发布的《申请人须知》（Notice to Applicants, NtA）Volume 2A中的新活性物质（NAS）评估指南、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）关于生物物质NAS标准的反思文件草案，以及美国的《联邦食品、药品和化妆品法案》（Food, Drug & Cosmetic Act, FD&C Act）、《公共卫生服务法案》（Public Health Service Act, PHS Act）及其下的《生物制品价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCI Act）、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的相关法规（如关于“生物产品”和“蛋白质”的最终定义）和指南文件。此外，研究还分析了美国法院的关键判例（如Ipsen诉Becerra案和Eli Lilly诉Becerra案），这些判例揭示了在具体药物产品分类上的争议和监管边界。通过这种详尽的法规比较和案例研究，作者清晰地勾勒出两大监管体系在生物药定义、审批路径（如欧盟的上市许可（Marketing Authorisation, MA）与美国的生物制品许可申请（Biological License Application, BLA））、以及后续仿制药/类似药（generic/biosimilar）申请所需的数据保护和市场独占期规则上的异同。

Designations of new biological drugs: European Union

分析表明，欧盟的监管体系以“全球上市许可（Global Marketing Authorisation, GMA）”概念为核心。一个GMA涵盖了同一上市许可持有人的、含有相同“活性物质（active substance）”的所有剂型产品。判断一个物质是否为“新活性物质（NAS）”至关重要，因为它决定了该产品是否能获得独立的数据保护和市场独占期。欧盟对NAS的定义广泛适用于化学药和生物药。对于一个生物物质，即使其之前已在欧盟获批，如果其在分子结构、来源材料或生产工艺上的差异导致其安全性和/或有效性特性产生显著不同，它仍可被认定为NAS。欧盟通过“类似生物 medicinal products（biosimilars）”路径来审批后续的生物药，但该路径的申请者仍需提供相当程度的临床前和临床数据以证明其与原研药的相似性，其数据引用和市场准入的等待期与化学仿制药相同（分别为8年和10年）。

Designations of new biological drugs: United States of America

相比之下，美国的监管体系对化学药和生物药进行了严格区分，分别由FD&C Act和PHS Act（经BPCI Act修订）管辖。美国法规中本身并不存在“新生物实体（New Biological Entity）”这一法定术语，而是通过“参考产品（reference product）”的概念并为首次获批的生物药提供12年的市场独占期来实施保护。一个关键区别在于对“生物产品”的定义，特别是其中“蛋白质（protein）”的界定——FDA规定其为大于40个氨基酸的特定序列的α氨基酸聚合物。这一数字定义引发了诸多争议，例如在Ipsen的Somatuline Depot（兰瑞肽，一种8肽）和Eli Lilly的Retatrutide（一种39肽加上非α氨基酸侧链）的案件中，公司均对FDA将其分类为“药物”（受FD&C Act管辖）而非“生物产品”（受PHS Act管辖）的决定提出了法律挑战，因为这直接关系到产品是适用5年NCE独占期还是12年生物药独占期。近年来，FDA在年度报告中开始统一使用“novel drugs（新药）”来指代所有首次在美国获批的活性成分，其中包括NDA途径下的NMEs和BLA途径下的“新治疗性生物产品（New Therapeutic Biological Products）”。

Conclusion

尽管存在这些根本性的监管差异，作者提出了一个统一的命名系统，旨在超越特定司法管辖区的法规术语，为全球的药物审批报告（如《Medicinal Chemistry Reviews》的“To Market, To Market”章节）提供清晰的学术分类标准。他们建议将所有首次在任何监管辖区获批的、含有全新治疗活性部分（therapeutic moiety）的药物统称为“新型治疗实体（Novel Therapeutic Entity, NTE）”。在此基础上，可进一步细分为“新型分子实体（Novel Molecular Entity, NME）”（用于非生物药）和“新型生物实体（Novel Biological Entity, NBE）”（用于生物药）。

这项研究的重要意义在于它首次系统性地比较并澄清了欧美在生物药命名和监管保护上的复杂格局，并提出了一个普适性的解决方案。统一的“novel”命名体系将有助于药物化学家、研发人员和行业从业者更准确地理解和交流新药的创新性，避免因术语混淆而导致的误解。它也为学术出版物（如Medicinal Chemistry Reviews）提供了一套标准化的术语，未来可用于清晰地报告每年新批准的药物，确保列表中的每一个药物都代表着一个真正创新的治疗实体。最终，这一框架有望促进全球不同监管体系下的对话与协调，推动药物研发和创新。