意大利洛迪（2023年）与法诺（2024年）登革热疫情建模：控制策略与环境极端事件的影响分析

本文深入探讨了意大利洛迪（2023年）和法诺（2024年）两起大规模登革热疫情的传播动态与控制成效。作者运用气候驱动的机制模型（Ae. albopictus-登革热病毒传播模型），精准预测疫情时间线（R2高达0.83和0.65），并揭示极端降雨通过影响成蚊叮咬率显著降低病例数，而控蚊措施在洛迪有效但在法诺中后期才发挥作用。该模型为欧洲登革热防控提供了高精度预测工具与决策支持。

　　

1. 引言

登革病毒是全球分布最广泛的虫媒病毒，主要由高度入侵性的埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白纹伊蚊（Ae. albopictus）传播。人类感染后可表现为亚临床症状、登革热（类似流感症状）、登革出血热，甚至登革休克综合征。2024年成为有记录以来登革热疫情最严重的一年，全球176个国家报告超过1000万病例，其中严重病例逾24000例，死亡6508人。

在欧洲，输入性和本地性登革热病例的数量和频率均在上升。白纹伊蚊作为欧洲主要的伊蚊传播疾病媒介，因具备滞育能力以适应温带气候，目前已广泛分布于欧洲全境。欧洲当前的伊蚊传播疾病暴发多源于来自流行国家的病毒血症旅行者输入，其中登革热是最常见的输入类型。这些输入事件可能对人类健康产生不同程度的影响，从零星病例到大规模暴发。

2023年，意大利伦巴第大区洛迪省一个约4500居民的小村庄报告了一次大规模的登革热（DENV-1血清型）疫情，估计病例数为45例。在首例本地感染指示病例于8月18日确诊后，公共卫生部门迅速采取了包括流行病学调查和媒介控制在内的措施。约在防控措施实施两周后，病例数开始下降。引发此次疫情的原发病例（很可能是一名来自南美洲登革热流行国家的病毒血症旅行者）的具体身份和输入时间尚不明确。

次年（2024年），意大利马尔凯大区的法诺市经历了迄今为止欧洲已知规模最大的现代登革热（DENV-2血清型）疫情。疫情于9月初首次发现，到10月底确诊病例和疑似病例总数超过200例，于9月中旬达到高峰后急剧下降。该疫情的原发病例输入时间同样未知，这使得预测病毒血症宿主抵达与继发病例出现之间的时间差以指导防控变得困难。随着疫情进展，意大利官方于9月11日至12日启动了初步的蚊虫控制计划，采用了杀幼虫剂、杀成虫剂和清除指示病例住所附近孳生地等综合措施，类似于洛迪采取的控制策略。9月中旬和10月初还进行了后续处理。然而，在整个法诺登革热疫情暴发期间，出现了显著的降水事件，这在洛迪疫情中并未出现。

白纹伊蚊的种群动态与降水和温度存在复杂的关系。温度直接影响蚊虫的繁殖力和存活率等性状，而降水则创造了孳生场所，极端降水则可能通过冲刷导致幼期蚊虫死亡。降水还可对蚊媒种群动态产生间接影响，例如降水伴随的较低温度会减缓幼期蚊虫的发育速率，并影响成蚊关键传播性状（如叮咬率）。为指导未来的干预措施，亟需厘清公共卫生干预和极端天气事件在导致病例数急剧下降中的作用，本研究旨在利用预测模型解决这一问题。

预测白纹伊蚊和登革热传播动态以供实际操作使用，从而支持政策和决策制定，仍然是一个公开的挑战，特别是在“一体健康”（One Health）框架下。近期一项关于登革热暴发预测模型的系统综述显示，很少有模型经过外部数据验证，部分模型的预测并不准确，这削弱了其决策支持价值。一些统计模型已用于早期预警系统，但它们通常特异性很高，难以推广用于情景测试。许多候选机制模型已被开发出来，但各有缺点，这取决于其预期用途。例如，基本再生数（R0）建模方法在全球尺度上比较不同传染病的传播风险极为有用，但由于其推导过程是动态解耦的，预测精细尺度的时间动态可能存在重要局限。相比之下，完全机制的动态模型（通常是动力方程组）能够捕捉复杂过程，如环境对蚊媒种群和传播的滞后效应，但需要大量数据和较高的计算能力。

本文测试了一个新近开发的、最先进的机制动态模型，用于预测由白纹伊蚊传播的登革热疫情。我们将模型应用于2023年洛迪和2024年法诺的登革热疫情，以预测和理解其动态变化，并将模型输出与当地卫生部门的病例数据进行比较，从而揭示控制措施的效果并解释病例模式。该分析为开发用于公共卫生决策的操作模型提供了一个重要的概念验证。

2. 方法

本研究采用了一个最先进的登革热-白纹伊蚊模型，该模型是一个由环境驱动的、具有阶段和表型结构的时滞微分方程系统，代表了登革病毒通过蚊媒在人与人之间的时间传播过程，可预测蚊媒种群、性状动态和人类感染。该模型明确捕捉了环境变异（如温度、降水、蒸发、光周期和幼虫密度）对蚊虫和病毒性状的影响，例如蚊虫发育速率和阶段存活率、蚊虫叮咬率以及病毒外潜伏期（从吸食受感染血餐到蚊虫变得具有传染性所需的时间）。模型明确模拟了动态静水体中的蚊虫幼期阶段，使我们能够纳入重要的白纹伊蚊行为，如卵滞育和静育、幼虫竞争以及幼虫和蛹的冲刷（即水体溢出导致个体被冲走的过程）。该模型目前用于预测登革热疫情的动态，始于将感染单一血清型登革病毒的人类输入到一个完全易感的人群中。模型运行空间分辨率为2公里×2公里。

该模型已经针对独立的、全球范围的历史多生命阶段蚊虫丰度和性状时间序列数据集以及主要由白纹伊蚊传播的登革热疫情进行了广泛验证。在每次验证中，模型均表现出高精度，无需统计反推未知的流行病学参数。通过使用特定地点的遥感环境数据和人口密度估计进行空间外推，该模型精准定位了整个欧洲的高风险登革热地点，与历史本地登革热病例的发生地点高度重叠。

在此，我们通过模拟2023年洛迪和2024年法诺的登革热疫情来测试模型的预测能力，这是该模型首次在用于训练和验证的历史数据集之外进行测试，这些历史数据中包括一些零星的欧洲疫情，模型曾准确预测了其总病例数。选择洛迪和法诺的疫情病例数据是因为其规模较大，很可能由单次输入引发，且每次疫情可归因于单一血清型，这与2023年罗马疫情不同。尽管两次疫情由不同血清型（DENV-1和DENV-2）引起，但血清型间已知的潜伏期没有差异，因此在本研究目的下可假定其模型等效。

为校准模型以应对两次疫情，需要疫情时间范围内的地点特定变量，即环境数据和人口密度估计。每日温度、降水和蒸发数据从哥白尼气候数据存储库获取的ERA5-land气候再分析数据集中获得，时间范围对于意大利洛迪（45.1300°N, 9.4100°E，WGS84基准）为2021年11月18日至2023年12月31日，对于意大利法诺（43.8200°N, 13.0260°E，WGS84基准）为2021年11月18日至2024年11月19日。使用2023年和2024年之前的环境数据是为了进行“燃烧期”处理，并在引入病毒血症人类开始疫情之前消除任何瞬态蚊媒动态。

法诺地区的人口密度通过分析2021年人口和住房普查的网格化人口数据进行估计，该数据来自欧盟统计局的网络门户。疫情的空间范围大致与模型分辨率（4平方公里）相当。为使模型（4平方公里）、环境数据（约100平方公里）和人口数据（1平方公里）的分辨率对齐，我们通过假设环境在每个落入较大环境网格单元的4平方公里范围内是均匀的，将环境数据重采样至模型网格尺度。对于人口密度，在法诺案例中，分析了围绕法诺疫情中心的20个1平方公里网格单元。这些网格的平均人口密度计算为每平方公里2129人。为估计模型分辨率下的人口密度，将该平均值乘以4，得到每4平方公里8516人。采取这些步骤是为了抵消来自农村和城乡结合部地区人口密度的空间偏差。相比之下，对于洛迪的村庄，疫情中心完全落在四个连续的1平方公里网格单元内，因此与模型分辨率匹配。因此，我们对这四个网格单元进行求和，得到每4平方公里4435人的人口密度。

由于假设的输入洛迪和法诺的病毒血症旅行者（原发病例）的输入日期未知，我们通过将模型与观察到的病例数据（所有其他模型参数固定）进行优化来估计最可能的输入日期及其误差范围，假设在某个特定日期输入一名病毒血症个体，该日期在洛迪案例中从2023年5月21日（第20周）变化到2023年6月18日（第24周），在法诺案例中从2024年7月3日变化到2024年7月31日，以在原发病例和指示病例之前留出足够长的时间。优化通过数值最小化Kling-Gupta效率（KGE）来实现，这是一个综合指标，纠正了常用指标（如RMSE和R2）的一些缺点，同时考虑了相关性、偏差和时间变异性。KGE不仅提供了模型准确性的度量，还提供了模型再现数据变异性和时间性的能力，这些是时间流行病数据的重要特征，但会被RMSE和R2指标惩罚。此处的误差范围代表了在我们确定为最可能日期之前和之后两周进行输入所导致的登革热动态（大致为世代时间——外潜伏期和内潜伏期之和）。输入日期是模型中唯一的未知参数，所有其他模型参数均如Brass等人所述。模型仅与截至2023年8月27日（洛迪）和2024年9月16日（法诺）的数据进行比较，以便控制策略的效果（未明确建模）不会混淆优化过程，同时允许包含不太可能受控制策略影响的病例数据。

所有登革热病例数据（症状出现时间）均从已发布数据中获取：洛迪2023年数据和法诺2024年数据，包含了可能病例（符合登革热感染症状且IgM抗体血清学阳性）和确诊病例（检测到病毒DNA或抗原，或确认抗体中和或抗体增加）。对于洛迪疫情，我们使用汇总的每周病例数据以减少数据的随机性。在洛迪，媒介控制措施在首例本地感染指示病例于8月21日确诊后不久实施。在法诺，一系列公共卫生措施从2024年9月11日开始实施，之后报告病例数急剧下降。我们使用模型测试了关于法诺病例下降的其他解释。

所有用Julia编程语言编写的模型代码均在GitHub上公开。

3. 结果

对于2023年洛迪登革热疫情，模拟模型并反推输入日期后，确定2023年6月4日（最小KGE=0.68，误差范围从2023年5月21日至6月18日）为最可能的输入日期。模型准确预测了病例的上升（优化期内R2=0.83），病例数在控制措施期间及之后持续增加，这与病例数据在控制措施实施约三周后急剧下降的情况不同。模型预测，若无控制措施，登革热病例将在2023年9月下旬达到高峰，之后环境将在11月中旬变得不再适合传播。我们的分析表明，控制措施可能避免了洛迪约45例额外的本地登革热病例。降水事件（图1中灰色垂直线所示）对预测病例数的影响可忽略不计。

对于2024年法诺登革热疫情，模型表明2024年7月17日（最小KGE=0.60，误差范围7月3日至7月31日）为最可能的输入日期。模型准确预测了病例模式（拟合期内R2=0.65），病例数增加直至9月中旬，随后急剧下降，下降时间恰好在控制计划开始后不久。登革热的人类潜伏期约为3-10天，因此杀成虫剂的效果至少在施用3天后才会显现。同样，杀幼虫剂的效果由于额外的幼虫和蛹发育时间以及外潜伏期而会有显著延迟。然而，由于模型未包含任何控制机制，且模型在控制开始后仍保持准确，我们得出结论，与洛迪情景不同，此次急剧下降并非源于该时期的控制努力。但模型确实预测了9月底和10月初在无控制情况下会出现第二个高峰，这表明控制计划可能抑制了这个高峰的出现。

问题在于，如果控制措施不是导致法诺9月中旬病例急剧下降的原因，那是什么？在图2中，我们突出显示了一系列中等强度降水事件（日降雨量20-60毫米），以灰色竖条表示。我们强调这些是因为降水和相关的温度降低会影响重要的白纹伊蚊行为（如卵滞育和静育、幼虫竞争、幼虫和蛹的冲刷以及成蚊叮咬）。为理解降水事件的影响，我们以系统的方式修改了两个不同情景的降水和温度数据。在气候情景A中，我们将9月13日至14日的降水事件替换为2019-2023年历史平均降水和相关温度。在气候情景B中，除了A之外，我们还替换了后续的中等降水事件，使得该时期的降水和温度被9月13日至20日的历史平均值取代。我们在图3C和D中描绘了气候情景A（黄线）和B（红线），其中基线未改变的气候变量（蓝线）用于比较。使用这些修改后的气候数据重新运行模型，将模型输出与使用未改变的基线气候数据运行的模拟结果进行比较。

图3A显示，通过比较黄线（情景A）和蓝线（基线）可以看出，如果没有强降雨，2024年法诺登革热病例的急剧下降就不会发生，预测病例数将持续上升至9月下旬，当我们移除后续的强降雨事件时（红线，情景B），这种情况进一步加剧。因此，我们的模型表明，病例数据的急剧下降主要是由强降雨而非控制措施造成的。

为什么极端天气会减少登革热病例，降低了2024年法诺的传播高峰？首次极端降水事件与登革热病例急剧下降之间的时间太短，无法归因于对幼期动态的影响，因为阶段特定的发育滞后时间太长，极端降水无法通过冲刷导致足够的幼期死亡率。事实上，我们预测在控制措施实施时，幼虫到成蚊的发育时间为10.9天（95%置信区间：9.9-11.8天）。因此，病例的下降最可能是由于成蚊性状的瞬时变化。在我们的模型中，假定成蚊性状不受降水的直接影响（由于缺乏用于精确机制建模过程的数据），而仅通过温度变化影响成蚊死亡率和叮咬率。在图3B中，我们绘制了三种气候情景下成蚊丰度和产卵活动随时间的变化，显示成蚊丰度差异很小，表明强降雨对成蚊存活没有实质性影响。气候情景A和B的产卵活动有显著变化，但这对成蚊丰度影响很小，因此对登革病毒传播影响甚微。然而，蚊虫叮咬率（雌蚊两次血餐之间的间隔时间）在降雨增加和温度降低时大幅下降（图4）。这反过来降低了登革病毒的传播，从而导致报告的登革热病例下降。总之，我们的模型表明，与强降水相关的较低温度通过影响叮咬率降低了2024年法诺的登革热传播高峰，我们估计这使病例数减少了27.75%（比较基线和气候情景B，图4B）。

4. 讨论

欧洲登革热的流行病学正在迅速变化。过去20年间，该大陆已从原本不适宜传播，发展到出现孤立和零星的本地传播，再到更频繁的大规模疫情暴发，其中2024年意大利法诺的疫情是迄今为止规模最大的一次。因此，现在需要更强的公共卫生策略来减缓欧洲登革热病例不可避免的增长。建模可能在为此类策略提供信息方面发挥重要作用，而模型的准确性是决策的重要组成部分，影响着可信度。

在此，通过使用一个最先进的气候驱动登革热模型，我们能够快速（1）识别两次意大利疫情最可能的输入日期；（2）表明该模型仅使用气候和人口数据就能准确预测预期的登革热病例数；（3）确定登革热病例时间变化的原因，厘清控制措施和气候效应的影响，从而有助于评估控制实践的效果。我们关注了模型在两次疫情拟合中的两个方面，即准确性和趋势。我们的模型解释了数据中的大部分方差（洛迪2023年R2=0.83，法诺2024年R2=0.65），但两次疫情的登革热病例数据都包含一些报告偏差和延迟，这可能也给数据增加了随机性，从而限制了模型的拟合度。

模型中的几个假设需要进一步讨论。例如，我们的模型没有考虑社会经济和空间因素等方面，而这些因素已知是重要的。此外，机制建模框架使用了实验室推导的参数，并与常用的环境数据相结合。湿度是影响蚊虫适应性和虫媒病毒传播的一个已知因素，但在机制建模中常被忽视，我们这里也是如此，原因是缺乏可量化的数据来生成机制模型所使用的环境-性状函数。此外，我们没有明确模拟微气候以及人类和蚊虫行为如何影响传播。尽管有这些省略，我们的模型大致预测了病例数据（直到控制措施实施，以及法诺案例中控制措施实施之后）。

该模型在通用性方面存在一些局限性。尽管全易感人群的假设适用于当前欧洲背景（当地人群目前缺乏免疫力），但需要进一步的模型开发来解释当登革热地方性流行且多种血清型同时传播时出现的更复杂的免疫结构。将模型扩展到包含此类免疫学细节将扩大其地理和时间范围，并增加其通用性，超越当前类似欧洲的背景。目前，该模型仅针对白纹伊蚊传播登革热病毒进行了参数化——埃及伊蚊的存在可能会影响传播，因此，在两种蚊媒共存的地方，该模型目前的形式可能不适用。然而，该模型目前正在开发中，用于预测基孔肯雅病毒的传播，这需要关于白纹伊蚊的媒介能力和外潜伏期对环境敏感性的额外信息，我们将在别处报告。

机制建模方法相对于相关模型具有优势，后者可能较难应对极端气候变异对种群水平的影响，并产生精细的时间尺度预测，而这正是为公共卫生干预（如媒介控制和公众宣传运动）时机提供信息所需要的。此外，该建模框架可以开发为欧洲登革热疫情的操作模型，用于分析实时登革热数据，提供见解和建议，帮助地方、区域、国家或欧洲层面的决策者就日常运作做出明智选择，以优化效率、生产力和资源分配。然而，正如2024年洛迪疫情所表明的那样，天气可能对疫情进程产生巨大影响，影响病例数量，但在几天到几周的时间尺度上可能难以预测。因此，对于实时决策，必须考虑未来气候预测的不确定性对未来登革热病例预测的影响。此外，关于原发病例时间的信息对于确定疫情的可能规模很有价值，尽管收集病例数据将有助于减少病例的不确定性。该模型目前设计用于预测4平方公里范围内的 novel 登革热疫情，以模拟小镇疫情或大城市中的聚集性疫情，只需最易获得的信息（环境和人口密度数据）。然而，如果新的疫源地远离疫情中心形成，则可能需要关于城市基础设施和人口流动性的信息。因此，预测大城市的疫情可能更具挑战性，除非疫情围绕原发病例局部化。

我们模型的一个重要特征是其完全动态的结构，即模型的每个组成部分（例如，蚊虫发育阶段和传播阶段）都是耦合的，并与每日环境变化相互作用，这与R0模型方法相反，在后一种方法中，阶段特定的环境-性状关系在蚊虫发育阶段之间是解耦的。在我们的模型中包含动态相互作用使得能够理解环境极端事件的细微影响。由于这种动态方法以及提供的登革热病例数据，我们能够表明控制策略在2023年洛迪登革热疫情中对减少后续病例具有实质性效果，而降雨在降低2024年法诺登革热病例高峰方面具有实质性影响，尽管控制可能在防止第二次高峰方面发挥了作用。这一切都是在无需明确模拟控制动态的情况下实现的。然而，如果在2024年法诺登革热疫情高峰时控制策略的效果更强（也许通过更早部署以降低高峰蚊虫叮咬率），那么就需要大量的模型开发来确定病例数任何变化的原因。对于诸如昆虫不育技术（SIT）之类的控制策略，概念验证模型已经开发出来。然而，据我们所知，尚未开发出能够准确预测SIT释放后白纹伊蚊丰度变化动态及随后登革热病例动态的机制模型。因此，控制动态的精确模型仍然是一个开放的挑战，也是开发操作决策支持工具的另一个重要步骤。尽管如此，我们的框架由于整合了密度依赖过程，为控制动态的精确模型提供了重要基础。尽管关于控制策略对蚊虫丰度影响的数据通常可用，但这些数据与同一地点和时间的虫媒病毒病例数据并不重合。因此，需要对来自多次疫情和控制计划的独立数据集进行广泛验证，以减少控制模型中的不确定性。

在本文中，我们提出2023年洛迪登革热疫情最可能的原发病例输入日期是2023年6月4日，而2024年法诺登革热疫情则是2024年7月17日。这些先前未知的原发病例时间落在欧洲其他伊蚊传播疾病疫情的时间范围内。因此，我们的分析表明，可能的原发病例日期与指示病例日期之间存在显著的时间滞后。此外，原发病例日期恰逢意大利学校假期，更普遍地说，这已被证明与由于海外旅行增加导致的多种输入性传染病病例增加相关。然而，在法国，已表明输入事件具有高度特异性，输入法国的来源主要是来自少数国家的抵达旅行者。例如，2024年，法国海外省马提尼克和瓜德罗普占输入病例的54.5%，尽管南美国家同时期的病例数更多。因此，显然需要更好地了解国家特定的输入和旅行情况，以及它们如何影响相应的登革热疫情并得以缓解。

气候变化的影响，尽管未在此考虑，但很容易预测，因为环境与蚊虫和病毒性状之间的关系已经被建模。将动态模型与气候模型输出相结合将导致未来的疾病风险预测，我们已经使用类似的建模技术为其他疾病系统产生了此类预测。对于白纹伊蚊传播的疾病，气候变化风险的一种机制是成蚊现在能够在南欧越冬和繁殖，这意味着虫媒病毒疫情可能不局限于单一年份。因此，随着气候变化延长蚊虫叮咬季节，登革热和基孔肯雅热在南欧成为地方性流行的风险变得更加可能，在这种新的气候情景下做出公共卫生决策将需要建模支持。

模型输出与已知的两次疫情病例数据显示出良好的一致性。然而，很可能存在严重的漏报。此外，未报告病例的数量可能随着时间的推移而变化，原因是报告方式、公众意识以及蚊虫叮咬活动的增加。正如Sacco等人所示，报告时间（从症状出现到通知地方卫生当局的时间）在2024年法诺疫情过程中缩短了。登革热病例数报告时间的这些动态变化可能会对我们的一些结论产生影响，例如原发病例日期的估计。不幸的是，在没有进一步数据的情况下（或做出粗略的假设性假设）将这些动态纳入模型，阻碍了我们解开这些影响的能力，这仍然是一个开放的挑战。这凸显了对登革热病例数据和蚊虫监测及时信息的需求，或许可以将常规监测与新技术相结合，例如基于废水的监测。

地方当局之间需要及时的登革热病例信息流，以便为操作模型提供信息，从而能够快速做出决策。实时预测对于决策制定非常重要，特别是在病例数较低时，因为当局需要指导来判断那些低病例数是否会发展成重大疫情。这项工作为提供一个准确的决策支持工具迈出了至关重要的一步，因为有证据表明该模型在预测欧洲登革热疫情方面具有准确性。通过公共卫生机构提供关于病例数据（包括时间和地点）的近实时信息，特别是原发病例信息，该模型可用于快速计算和传播对未来病例的预测。总病例数和传播高峰时间等预测输出可能有助于决策者了解所需缓解措施的规模以及不同疫情地点之间预期的公共卫生负担。因此，此类及时预测可能有助于媒介监测和控制运动以及医疗保健准备。

5. 结论

欧洲登革热疫情在频率和规模上都在增加，因此公共卫生风险和决策过程也相应发生变化。使用一个最先进的模型，我们能够快速预测并解释2023年洛迪和2024年法诺登革热疫情的模式，这是欧洲迄今为止经历的最大规模的现代疫情。我们的分析表明，在洛迪采取的控制措施在减少进一步登革热病例方面效果显著，但在法诺，它们在降低登革热传播方面效果有限，显著的降雨事件也对减少病例产生了影响。这项建模工作是开发操作模型以预测未来疫情、帮助为公共卫生官员的政策和决策制定提供信息的重要一步。与公共卫生利益相关者进一步构建和测试模型开发，跨越不同背景，将有助于确保其对登革热管理的价值。