亲代S-腺苷甲硫氨酸饮食通过组蛋白H3K4me3复合物和内质网UPR调控子代免疫应答的跨代遗传机制研究

本刊推荐：为解决营养干预对跨代免疫调控机制不清的问题，Liu等开展亲代S-腺苷甲硫氨酸(SAM)饮食对子代先天免疫影响的机制研究。发现SAM通过组蛋白H3K4me3复合物和IRE-1介导的内质网未折叠蛋白反应(UPRER)增强线虫及其后两代的病原体抵抗力，该效应不依赖小RNA通路。为营养干预的跨代表观遗传提供重要理论依据。

　　

在生命科学领域，营养干预如何影响后代健康一直是备受关注的前沿课题。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为生物体内重要的甲基供体，参与包括组蛋白甲基化在内的多种关键生物学过程。既往研究表明SAM能够增强机体先天免疫，但其是否能够通过表观遗传机制影响后代免疫能力，以及其中具体分子通路如何，仍是未解之谜。

针对这一科学问题，遵义医科大学的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表了创新性研究成果。他们以模式生物秀丽隐杆线虫为研究对象，系统探讨了亲代SAM饮食对子代免疫功能的跨代遗传效应及其机制。

研究采用的主要技术方法包括：线虫感染模型构建（使用铜绿假单胞菌PA14）、转录组测序与生物信息学分析、组织特异性基因敲低技术、染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)、荧光报告基因表达分析、 Western blotting以及肠道细菌负载定量等。通过多代跟踪实验设计，明确表观遗传效应的传递范围。

SAM diet in parental generation promotes innate immunity for two generations

研究人员首先建立多代实验体系，在亲代(P0)饮食中添加50μM SAM，随后后代恢复正常饮食。结果显示，SAM处理显著提高了P0、F1和F2代对铜绿假单胞菌PA14感染的抵抗力，生存率明显提升，肠道细菌负载减少。然而到F3代时，这种保护效应完全消失，表明SAM诱导的免疫增强效应具有明确的跨代限制性。

The transgenerational epigenetic inheritance(TEI) of SAM diet-induced innate immunity is mediated by innate immune response genes

转录组分析发现，SAM处理显著调控先天免疫反应相关基因表达。qPCR验证表明多个抗菌基因（dct-17、C49C3.9、dod-17、cld-9、gst-38、clec-86、F44G3.10、ZK6.11、F01D5.1、F55G11.2）在P0至F2代中表达上调，而F3代恢复基线水平。gst-38::GFP报告基因实验进一步证实了这一表达模式。

The TEI of SAM diet-induced innate immunity is mediated by IRE-1-mediated unfolded protein response

研究还发现IRE-1介导的内质网未折叠蛋白反应(UPR^ER)相关基因（hsp-16.49、catp-3、hsp-16.11、ckb-2、bre-1、T14G8.3、warf-1、hsp-70、sec-22、dpy-18）同样在P0至F2代中特异性上调。关键的是，在ire-1(ok799)和xbp-1(zc12)突变体中，SAM完全丧失了免疫保护作用，证明IRE-1/XBP-1通路是该过程的必要条件。

SAM diet in parental generation promotes innate immunity for two generations via H3K4me3 modifiers

机制研究表明，组蛋白H3K4me3修饰复合物（SET-2、WDR-5.1、ASH-2）是SAM效应跨代传递的关键介质。在set-2(ok952)、wdr-5.1(ok1417)和ash-2(tm1905)突变体中，SAM无法诱导跨代免疫保护。Western blotting显示SAM处理显著增加P0和F2代的H3K4me3水平。ChIP-qPCR分析证实H3K4me3在免疫基因和UPR^ER基因启动子区域的富集。

The histone H3K4me3 compelx acts in germline to enhance the resistance of pathogen infection in TEI of SAM diet-induced immune response

组织特异性实验揭示，生殖系特异性敲低wdr-5.1完全消除SAM的免疫保护作用，而体细胞组织（表皮、肌肉、肠道和神经元）的敲低反而增强保护效果，表明H3K4me3复合物在生殖系中建立表观遗传记忆。

The TEI of SAM diet-induced immune response required the intestinal activity of IRE-1in the descendants

相反，IRE-1的功能需求表现出组织特异性：肠道特异性敲低ire-1完全消除保护作用，而其他组织的敲低增强保护，表明IRE-1在后代肠道中发挥效应器功能。

The small RNA pathways are not required for the TEI of SAM diet-induced immune response

研究还排除了小RNA通路（hrde-1、nrde-4、prg-1、csr-1）在SAM诱导的跨代免疫中的必要性，表明这是一种新颖的、不依赖RNA的表观遗传机制。

研究结论与讨论部分强调，该发现揭示了营养-表观遗传-免疫之间的新颖调控轴。亲代SAM饮食通过生殖系H3K4me3修饰建立表观遗传记忆，并通过后代肠道IRE-1/XBP-1介导的UPR^ER激活执行免疫保护功能，这种生殖系-体细胞跨代对话机制持续两代后消失。该研究不仅阐明了SAM作为一种营养补充剂的跨代免疫增强效应，更重要的是揭示了组蛋白修饰与内质网应激反应在跨代表观遗传中的新颖联系，为理解营养干预的长期效应提供了重要理论基础，对先天免疫的跨代调控机制研究和营养干预策略开发具有重要启示意义。