非酒精性脂肪肝病通过ANGPTL8/PIRB/ALOX5AP轴调控肾脏CCR2+PIRB+巨噬细胞加剧肾纤维化进程

本研究发现非酒精性脂肪肝病（NAFLD）通过肝脏分泌的ANGPTL8激活肾脏CCR2+PIRB+巨噬细胞，经ALOX5AP介导的亚油酸代谢重编程促进炎症因子（IL-6/IL-23）释放和Th17细胞分化，最终加剧肾纤维化。该研究揭示了肝-肾轴的新型免疫代谢对话机制，为NAFLD相关肾病的治疗提供了潜在靶点。

　　

引言背景

慢性肾脏病（CKD）以肾小球滤过率降低和持续性肾损伤为特征，肾纤维化是其进展至终末期肾衰竭的关键病理改变。肥胖作为CKD的重要风险因素，与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生密切相关。NAFLD患者常伴随肾功能障碍，但肝脏如何通过免疫代谢机制远程调控肾脏纤维化的具体机制尚不明确。既往研究多聚焦于血流动力学异常或脂毒性直接损伤，忽视了器官间免疫对话的重要性。

NAFLD与肾纤维化的临床关联

通过孟德尔随机化分析发现，NAFLD与CKD存在正向因果关系（OR=1.91, 95%CI:1.63–2.23）。临床病理分析显示，合并NAFLD的CKD患者肾组织Masson染色和α-SMA阳性面积显著增加，且与体重指数（BMI）、谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平呈正相关。

动物模型验证

采用高脂饮食（HFD）和db/db小鼠构建NAFLD模型，联合单侧输尿管梗阻（UUO）手术建立肾纤维化模型。NAFLD小鼠在UUO后表现出更严重的肾小管萎缩、胶原沉积和纤维化标志物（Fibronectin、α-SMA）上调，提示NAFLD加剧了肾纤维化进程。

单细胞转录组揭示巨噬细胞异质性

肾脏单细胞RNA测序发现，NAFLD-UUO小鼠肾脏中巨噬细胞数量显著增加，并可划分为CCR2⁺和CCR2^-亚群。伪时序轨迹分析表明CCR2⁺巨噬细胞处于早期发育阶段。进一步细分显示CCR2⁺巨噬细胞中存在表达免疫抑制受体PIRB的独特亚群（CCR2⁺PIRB⁺），其在NAFLD背景下显著扩增。

代谢重编程与炎症放大机制

非靶向代谢组学分析发现，CCR2⁺巨噬细胞的差异代谢物显著富集于亚油酸代谢通路。基因表达分析确认ALOX5AP（5-脂氧合酶激活蛋白）是该通路的关键酶。体外实验证实，NAFLD肝细胞分泌的ANGPTL8与巨噬细胞表面PIRB受体结合，诱导ALOX5AP表达上调，促进促炎因子IL-6、IL-23和TGF-β释放。

Th17细胞分化的免疫调控

流式细胞术和共培养实验表明，CCR2⁺PIRB⁺巨噬细胞通过分泌IL-6和IL-23促进CD4⁺T细胞向Th17方向分化，而使用CCR2抑制剂RS504393可减少Th17细胞数量和肾纤维化程度。此外，CCR2⁺PIRB^-巨噬细胞则通过分泌PDGFB促进成纤维细胞增殖，共同加剧纤维化。

分子机制与靶点验证

免疫共沉淀和分子对接证实ANGPTL8与PIRB通过氢键（如ANGPTL8-HIE192与PIRB-ASP447/SER425）稳定结合。在AAV介导的巨噬细胞特异性ALOX5AP敲除小鼠中，肾纤维化程度和Th17细胞浸润显著减轻，证实ALOX5AP是调控该通路的核心靶点。

临床样本验证

人类肾组织免疫组化和多重荧光染色显示，合并NAFLD的CKD患者肾脏中ANGPTL8、LILRB2（人PIRB同源物）和ALOX5AP表达显著升高，且CCR2⁺LILRB2⁺巨噬细胞中ALOX5AP阳性率与纤维化程度正相关。

治疗意义与展望

本研究首次揭示ANGPTL8/PIRB/ALOX5AP轴作为肝-肾免疫代谢对话的核心机制，为NAFLD相关肾纤维化提供了新的治疗策略：靶向ANGPTL8的单抗、PIRB阻断剂或ALOX5AP抑制剂（如齐留通）可能通过抑制巨噬细胞介导的炎症反应延缓肾病进展。血清ANGPTL8水平有望成为CKD风险分层的新型生物标志物。