药物分子水溶性预测新范式：双视角建模与实验验证推动AI精准药物研发

本综述系统构建了迄今最大规模药物水溶性数据集（CASR），通过集成机器学习（ML）与深度学习（DL）算法，开发了高性能预测模型。研究发现，在现有数据规模下，基于统计ML的堆叠模型（Stacking-Lasso）显著优于复杂DL架构，其预测误差（RMSE=0.801-1.029）与实验测定偏差相当。研究进一步通过适用域（AD）分析验证了模型在药物化学空间的泛化能力，并首次对DrugBank数据库中缺失溶解度的候选药物分子进行系统性预测与实验验证（平均绝对误差仅0.436 Log S），为药物发现提供了高可靠性计算工具。

　　

数据构建与优化

研究团队整合了多个文献和数据库资源，构建了迄今为止规模最大的水溶性数据集——综合水溶性数据库（CASR-1），包含19,942个药物和类药分子的实验水溶性数据。所有数据均统一转换为以摩尔浓度对数为单位的Log S值，并按照欧洲药典标准划分为7个溶解度等级。与以往研究不同，该数据集特意保留了盐类、无机化合物和含金属元素分子，以确保模型的广泛适用性。通过严格的去重和异常值剔除流程（采用类似Sorkun等人的协议），最终数据集的平均标准差控制在0.31 Log单位以内，显示出高度的数据一致性。值得注意的是，约95%的训练集分子符合Lipinski的“五规则”（分子量<500，计算Log P<5，氢键供体数<5，氢键受体数<10），表明这些分子具有显著的类药性。

机器学习方法与评价体系

研究采用了四种经典的统计机器学习算法作为基础学习器：随机森林（RF）、极限梯度提升（XGBoost）、支持向量机（SVM）和LightGBM。这些模型通过堆叠集成（Stacking）策略进行组合，并选用多元线性回归（MLR）、Lasso和Ridge回归作为元学习器（对于分类任务，则使用逻辑回归（LR））。此外，还引入了自动化机器学习（AutoML）框架进行自动优化。为了全面评估模型性能，回归任务采用了R2、均方根误差（RMSE）、平均绝对百分比偏差（MAPD）以及%Log S ±0.7和%Log S ±1.0等多种指标；分类任务则使用准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线下面积（AUC）和平均精度（AP）进行综合评估。

特征工程与重要性分析

研究使用RDKit生成的209个分子描述符来表征化合物的结构和物理化学性质。经过处理（剔除高度相关（|R|>0.9）和无法生成的描述符后，最终保留了159个标准化描述符用于模型构建。通过随机森林算法进行特征重要性分析发现，MolLogP（分子脂水分配系数对数）在回归和分类任务中均为最重要的特征，其在回归中的贡献度接近50%，而在分类中约占8%。其他重要特征包括分子量（MolWt）、BertzCT（分子复杂性指标）、SlogP_VSA5（基于LogP的极性表面积描述符）和HallKierAlpha（分子极性度量）。这些描述符的重要性分布揭示了回归任务更依赖于少数主导特征，而分类任务则需依赖更多特征共同作用。

回归任务：堆叠模型显著领先

通过五折交叉验证进行超参数优化后，所有堆叠模型（Stacking-MLR、Stacking-Ridge、Stacking-Lasso和AutoML）在内部验证和外部测试（SC2-1、SC2-2和DrugBank）中均表现出优于基础模型和深度学习模型（GNN和Transformer-CNN）的预测精度。其中，以Lasso作为元学习器的堆叠模型在所有评估指标（RMSE、R2、%Log S ±0.7、%Log S ±1.0和MAPD）上均表现最佳。实验值与预测值对比图显示，大多数数据点落在Log S ±1.0的范围内，证明了模型的可靠性。SHAP分析进一步确认了MolLogP、MolWt、BertzCT等特征的核心贡献，其与溶解度的正负相关性完全符合化学领域知识（例如，疏水性越高，水溶性越低）。

分类任务：LightGBM脱颖而出

在分类任务中，虽然堆叠模型在内部交叉验证中表现最佳，但LightGBM在外部数据集（SC2-1、SC2-2和DrugBank）上实现了最高准确率，因此被选为最终分类模型。模型对低溶解度化合物（等级‘6’）的分类精度极高，但对高溶解度化合物的分类效果相对较差，这主要源于高溶解度样本的数据稀缺性而非类别不平衡。尝试多种数据重采样技术（如SMOTE）并未带来显著改善，有时甚至导致性能下降。研究还发现，将回归模型的预测值转换为溶解度类别后，其分类准确性低于专门的分类模型，这表明回归和分类模型具有互补性，而非相互替代。

适用域分析与数据库填充

通过t-SNE降维可视化显示，DrugBank中的潜在药物分子与已批准药物在化学描述符空间中形成紧密簇群，表明未来药物仍将集中于这些已知化学空间内。研究采用欧氏距离法和概率密度法定义了模型的适用域（AD），结果显示DrugBank中89.14%（欧氏距离法）和88.50%（概率密度法）的分子落在AD内，证实了模型对类药物分子的强大泛化能力。随后，利用多个堆叠模型（Ensemble-Mean）对DrugBank中缺失溶解度的分子进行预测，并根据AD内状态、模型一致性等条件将预测可靠性分为A（最可靠）至D（最不可靠）四组。最终，79%的分子被归类为A组，15%为B组，体现了预测结果的高可信度。

实验验证：预测与实测高度吻合

为验证模型的实际预测能力，研究团队首次实验测定了10种DrugBank候选药物的水溶性（采用饱和摇瓶法）。结果显示，Stacking-Lasso模型的预测值与实验值高度吻合（RMSE=0.436），与实验室间测量误差（SD=0.5 Log单位）相当。所有实验测定的溶解度等级均与预测等级相同或相邻，充分证明了模型在药物溶解度预测中的高可靠性。与其他广泛使用的工具（如ALOGPS、GSE、ASE和COSMO-RS）相比，本研究开发的模型在所有指标上均显著领先。

结论与展望

本研究通过构建大规模数据集和开发双视角模型，显著提升了药物溶解度的预测准确性。结论表明，在当前数据规模下，传统机器学习集成策略优于深度学习模型；回归与分类模型互为补充；适用域分析是确保预测可靠性的关键。实验验证进一步证实了模型的实际应用价值。尽管深度学习潜力尚未完全释放（需更多高质量数据），但本研究已为药物研发提供了坚实可靠的计算工具，有望加速新药发现进程。