高原适应之谜：安第斯、西藏与埃塞俄比亚人群氧级联反应的演化比较与生理机制探析

本综述深入探讨了安第斯（Aymara与Quechua）、西藏/夏尔巴及埃塞俄比亚（Amhara与Oromo）三大高原世居人群在慢性低氧环境下演化出的独特生理适应机制，系统比较了氧运输级联（O2 transport cascade）中从通气（ventilation）、肺氧扩散（pulmonary O2 diffusion）、心输出量与循环（cardiac output and circulation）、血液学特征（haematological traits）到组织氧利用（tissue O2 utilization）等关键环节的差异，并简要纳入相关遗传适应证据，为理解人类高原适应的多样模式提供了重要视角。

　　

1 引言

随着海拔升高，大气压下降，氧气分压（PO₂）随之降低。人体通过习服（acclimatization）过程进行快速调节以维持组织氧供应，其特征通常包括通气量（V_E）和血红蛋白（Hb）浓度增加。然而，单凭这两个因素不足以定义“习服”，因为氧级联（O₂ cascade）中涉及多个整合过程，这些过程既促使低地人习服，也贡献了高原人群的演化差异。习服的主要益处在于恢复和维持向代谢组织的氧输送，预防急性高山病，改善认知表现，并提升亚极量运动能力，但通常无法改善已降低的峰值耗氧量（peak O₂ consumption）。

重要的是，习服是一种短期生理反应，必须与演化适应（evolutionary adaptation）的概念区分开来。后者涉及土著高原人群中因自然选择而产生的遗传特征。这些特征将演化至 thriving 的高原人群与即使习服良好但未适应的低地人区分开来。因此，“适应”指的是任何能增加在特定环境中生存和/或繁殖能力的长期结构、功能或行为调整的特征。然而，关于这些特征是源于早期生长过程中的环境因素（即发育期暴露于低氧）还是遗传原因，存在争论。遗传证据支持在南美洲、喜马拉雅和埃塞俄比亚世代居住的人群中存在适应。

在考虑适应时，高原土著人群在低氧条件下生活数千年后，形成了特定的、 divergent 的适应。尽管高原人群存在于世界不同地区，但特征最明确的是居住在青藏高原的西藏人和夏尔巴人；居住在南美洲安第斯高原（Altiplano）的安第斯人（包括Aymara和Quechua）；以及居住在埃塞俄比亚塞米恩高原（Simien Plateau）的阿姆哈拉人（Amhara）和南部埃塞俄比亚巴莱山（Bale Mountain）地区的奥罗莫人（Oromo）。尽管只有约1.4%的尼泊尔人口生活在2500米以上，但西藏人比埃塞俄比亚人和安第斯人受到更广泛的研究，而超过20%的埃塞俄比亚人、24%的秘鲁人和54%的玻利维亚人生活在类似海拔。

历史记录表明，埃塞俄比亚的阿姆哈拉人生活在高海拔地区的时间长达7万年，而埃塞俄比亚的奥罗莫人被认为仅在高海拔居住500年。人类占据青藏高原约3万至4万年，并最终跨过曾经连接现今俄罗斯和阿拉斯加的大陆桥，这促进了北美和南美的定居，并最终在至少11500年前迁移到安第斯山脉。有证据表明人类在11000年前就在安第斯山脉4000米以上活动。现代智人约3万至4万年前占据青藏高原，而丹尼索瓦人（一种已灭绝的古人类）在16万年前就出现在青藏高原。现代西藏人的独特祖先可追溯至至少5100年前。

本综述在简要纳入相关遗传适应的基础上，讨论了三大公认高原人群中氧级联方面的当代研究发现。我们比较了西藏人、安第斯人和埃塞俄比亚高原人群之间氧级联各关键步骤的表型，并概述了未来的研究问题。在适当的时候，我们还讨论了习服低地人发生的变化，并将其与土著高原人进行比较。

2 高原人群氧级联概述

氧级联指的是氧气从环境空气移动到线粒体并被最终利用的生理过程。这个过程包含多个步骤，始于氧气对流进入肺泡，这决定了在任何给定海拔下的肺泡氧分压（P_AO₂）。氧气的移动是由大气、肺、血液和组织之间的压力梯度驱动的，最低的氧浓度发生在线粒体水平。肺、肺泡-毛细血管膜、心血管系统、血红蛋白浓度和容量、组织毛细血管密度和线粒体体积都是氧级联的关键组成部分。它们共同确保在不同海拔下有效的氧气输送和利用。

如后续章节所述，吸入氧分压（P_IO₂）的降低通过氧运输途径上的各种生理调整来应对。一个主要后果是肺泡-毛细血管膜和组织毛细血管-线粒体界面两侧的压力梯度减少，这限制了扩散性氧气运输。在习服和适应的个体中，每个阶段（例如肺泡、动脉血、毛细血管）的PO₂逐步降低与后续 compartments 中PO₂下降幅度较小相关，最终保留了线粒体的氧气可用性。换句话说，可以通过诸如低氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction）和肺水平通气增强等机制来维持扩散梯度，而对流氧输送则通过心输出量增加和其他循环适应来改善。在以下章节中，我们的叙述性综述将探讨氧运输级联的每一步，重点关注三个最著名的土著高原人群。

3 第一步：通气（VENTILATION）

在高海拔地区，氧气压力降低，呼吸系统通过增加肺泡通气量（V_A）来补偿。这种反应是早期习服最重要的方面，主要由外周化学感受器介导，通常称为急性低氧通气反应（HVR）。通常，在急性缺氧暴露期间，V_E最初在几分钟内上升到峰值，然后略微下降，稳定在高于基线的水平，其程度取决于缺氧的严重程度。V_E的这种减少被称为低氧通气衰减（HVD），通常使用涉及持续10分钟以上的长时间缺氧暴露的方案来测量。

肺泡氧分压（P_AO₂）直接受V_A影响。此外，V_A与肺泡二氧化碳分压（P_ACO₂）呈反比关系。认识到P_AO₂与V_A直接成正比，与P_ACO₂成反比是重要的。然而，耗氧量与二氧化碳产生量之间的关系不是1:1。而是每消耗1摩尔O₂，约产生0.8摩尔CO₂，称为呼吸交换率（R）。因此，由于V_A增加导致的P_ACO₂降低（如在习服过程中观察到的那样）与P_AO₂的增加并不完全匹配。这就是为什么在过度通气期间，P_AO₂的上升往往超过P_ACO₂的降低。这些关系可以总结在肺泡气方程中。

接下来，我们讨论氧级联的这第一步如何在土著高原人群和低地人之间变化。

3.1 西藏人/夏尔巴人、安第斯人和埃塞俄比亚人的通气和低氧通气反应

对三个高原人群的通气和HVR的直接和专门研究最近尚未进行，早期的发现已在别处综述。西藏人和夏尔巴人（即喜马拉雅人）似乎表现出对缺氧的增强通气反应，这与安第斯人不同。先前一项比较居住在3800-4065米海拔的西藏人群和艾马拉人（即安第斯人）的研究发现，西藏人的静息V_E是1.5倍更高，HVR是两倍大于艾马拉人。在有氧运动期间也观察到类似的差异。尽管西藏人略高的海拔或较低的氧饱和度（S_pO₂）可能部分解释喜马拉雅和安第斯人群之间的差异，但估计这些因素仅占观察到的差异的一小部分。有趣的是，艾马拉女性的V_E通常低于艾马拉男性。这有点令人惊讶，因为许多高海拔静息V_E的测量表明女性具有更高的值。

如图所示，一个显著特征是西藏人静息HVR的变异性以及相应的许多西藏人比艾马拉人有更高的静息P_ETCO₂。如图所示，艾马拉人的HVR相当 uniformly 低，而西藏人更高。

早期在健康且患有多血症的安第斯高原人中的工作发现，与习服的低地人相比，患有慢性高山病（CMS）的高原人的HVR严重减弱。此外，西藏人相对较高的HVR和安第斯人较低的HVR很可能归因于遗传因素。例如，西藏基因组在EPAS1内显示出适应性信号，该基因编码缺氧诱导因子-2α（HIF-2α），并且有证据表明这种转录因子在许多潜在的适应机制中发挥重要作用，包括诱导增加颈动脉体化学敏感性的酪氨酸羟化酶基因。

然而，Lahiri等人认为，在安第斯成年高原土著中观察到的低氧敏感性减弱（即HVR减弱） primarily 是由终身暴露于环境缺氧决定的，而不是遗传因素。这一结论是基于他们的发现，即所有研究的22岁以上成年人都表现出减弱的HVR，而只有17.2%的13-20岁青少年表现出类似的反应。有趣的是，约96%的12岁以下儿童表现出增强的HVR。此外，较早的一份报告概述，钝化程度（即脱敏）受暴露时间（即如果慢性暴露始于童年，则成年后对缺氧的反应减弱）、慢性暴露的持续时间和强度的影响，表明HVR可能依赖于特定遗传特征的观点受到挑战。

如前所述，在旅居高海拔期间，增强的通气反应是通气习服的预期和关键特征。习服高海拔的低地人表现出与土著高原人不同的缺氧通气反应模式。例如，据报道，习服高海拔的低地人（在3850米处10天后）表现出较低的基础通气量和增强的对CO₂的通气敏感性，同时对缺氧的通气募集阈值降低与土著安第斯人相似。据报道，在4350米停留1周后，低地男性和女性的HVR均比在2100米时升高。还报道了习服高海拔导致HVR增加，并且通气募集阈值的降低 contributed to 增强的HVR。有趣的是，这些通气反应也在高原表现的背景下进行了研究。发现较高的HVR与登山者更好的表现显著相关；然而，这一发现并未得到其他人的支持，他们发现成功攀登极高海拔（不带氧气）的登山者在习服期间对缺氧的反应较小。

如前所述，大多数研究报道了西藏人相对于安第斯人的H升高。乍一看，这似乎与动脉血气数据和图1a明显不一致，图1a通常显示喜马拉雅居民具有更高的潮气末二氧化碳分压（P_ETCO₂）水平，这更符合较低的V_A。我们将这种差异解释为HVR和P_ETCO₂测量的性质所致。HVR反映了颈动脉体对急性缺氧刺激的敏感性。相反，调节稳态通气的机制反映了外周和中枢化学感受器的既定独立作用、基于化学敏感性可塑性的心通气控制、多个缺氧感应位点、中枢和外周化学感受器的相互依赖以及组成呼吸和交感神经调节通路的中枢神经系统神经元的上调。这些因素可能以 explains 高海拔通气随时间变化的方式受到调节，包括一些高原土著人群的变异性和报道的通气抑制。

值得注意的是，最近一项全面的荟萃分析研究观察到高原土著人中HVR范围很广，包括先前发现HVR减弱的安第斯人。然而，作者证实，在 sea level 测量的低地居民的低HVR与在安第斯群体中观察到的相似。根据他们的数据，先前关于钝化HVR的报道可能并非安第斯人所独有。这项荟萃分析研究及其发现强调了在低地人和土著高原人内部和之间，HVR的高度变异性。尽管有争议，但HVR的变异性可能在确定个体对缺氧相关病理的易感性方面具有 implications，包括阻塞性睡眠呼吸暂停、急性高山病的发展和高原肺水肿。然而，HVR状态似乎与CMS无关。

尚未有研究描述埃塞俄比亚高原土著的通气状态和低氧通气反应。然而，据报道，在3622米处，埃塞俄比亚阿姆哈拉土著高原居民的静息P_ETCO₂高于秘鲁（即安第斯）高原人。这意味着阿姆哈拉土著高原人在此海拔不高通气。有趣的是，在下降到794米1天后，埃塞俄比亚人（阿姆哈拉） relative 低通气是明显的，P_ETCO₂水平达到50±1 mmHg。考虑到静息V?CO₂为200 mL/min，低海拔的V_A对应3.5 L/min，高海拔对应约4.4 L/min。这是否适用于埃塞俄比亚南部巴莱山的奥罗莫土著高原人尚待调查。

4 第二步：肺氧扩散/气体交换（PULMONARY OXYGEN DIFFUSION/GAS EXCHANGE）

随着新鲜吸入的气体通过V_A过程被输送到肺泡，它变得被水蒸气饱和并与肺泡中的残留气体混合。然后，通过简单扩散，O₂必须穿过肺泡-毛细血管膜，转移到血液中，并与红细胞中的血红蛋白结合，同时进行CO₂的交换。穿过肺泡空间和肺毛细血管之间屏障的扩散可以概念化为电导，或气体穿过膜转移的“难易程度”，并由菲克扩散定律 governing。该定律指出，气体穿过膜的扩散与组织面积（A）、膜两侧的压力梯度（P₁ - P₂）和特定气体的扩散常数（D）成正比，与膜厚度（T）成反比。

此外，根据Roughton-Forster方程，这种扩散过程受到两个串联的电阻成分的影响：“膜扩散成分”，反映了气体分子从肺泡移动到肺毛细血管血液的效率；和“血管扩散成分”，代表了红细胞和血红蛋白在肺毛细血管中摄取O₂的能力。因此，除了肺泡-毛细血管界面的特性外，扩散还将取决于有效参与气体交换的肺毛细血管血容量（V_c）以及血红蛋白分子摄取O₂的难易程度。

肺扩散能力，通过一氧化碳肺扩散能力（DLCO）评估，随着海拔升高而增加，并随着习服进一步增加，从而导致动脉血氧含量增加。有人认为，肺泡体积增加、肺泡-毛细血管膜阻力降低和血红蛋白浓度增加有助于增强肺扩散。早期研究表明，成年安第斯高原人表现出更大的肺容量，并且DLCO显著高于（>30%）习服的低地人。这种适应在安第斯儿童中也观察到，可能是由于早期肺泡增殖和慢性缺氧刺激下肺生长增加。这些见解促使最近为拉丁美洲人群制定了经过海拔调整的DLCO参考值。

在夏尔巴人中，早期报告指出扩散能力高于低地登山者。这已在一项更大的研究中得到证实，显示高原人表现出更高的DLCO，与海平面值相比，D_m和V_c均增加。这些差异可能是由遗传决定的，尽管结果也表明它们可能源于生命早期缺氧刺激肺生长。还发现夏尔巴人和安第斯人不仅在静息时，而且在运动期间都保持 substantially 更高的扩散能力，这使他们能够在尽管P_AO₂较低的情况下仍保持动脉血氧。

研究人员还通过同时测量一氧化氮扩散能力（DLNO）和DLCO，研究了膜和毛细血管成分对总扩散能力的贡献。DLNO主要反映膜扩散能力，因为Hb对NO具有极高、几乎无限的亲和力。测量喜马拉雅和安第斯高原人群的DLNO和DLCO的研究一致报告，与习服高海拔的低地人相比，这两种气体的肺扩散能力显著更高。值得注意的是，即使在调整肺泡体积后，这些升高仍然存在，反映了高原土著 per surface unit 更优异的气体交换能力，可能与结构适应有关。然而，当校正肺泡体积和Hb后，安第斯人的DLCO达到海平面参考值的153%，夏尔巴人达到168%，安第斯人的DLNO达到预测值的114%，夏尔巴人达到130%。这些观察结果表明，与安第斯人相比，夏尔巴人的扩散能力增强。

据我们所知，尚未有先前研究检查埃塞俄比亚高原人群在静息或运动时的肺气体交换或扩散能力。对这些高海拔群体进行调查是必要的。

5 第三步：心输出量与循环（CARDIAC OUTPUT AND CIRCULATION）

心血管系统是氧气输送过程的重要组成部分，因为它调节从肺部摄取氧气及其向远处代谢组织的运输。心脏通过一系列适应性反应对缺氧做出反应，包括功能变化、代谢重塑和结构改变。急性暴露于缺氧会导致心脏通过增加收缩频率（心动过速）来补偿，增加心输出量，而每搏输出量保持不变。这种即时反应主要由增强的交感神经激活和化学反射刺激驱动。然而，习服后，心输出量逐渐减少， due to 每搏输出量减少，而心率保持升高。这反映了涉及压力反射调节、血浆容量减少、自主神经平衡改变和增强的外周氧摄取的多因素调整。这些随时间变化的调整反映了从急性补偿策略向更节能的慢性适应的转变。心脏对急性、 prolonged 和终身高海拔缺氧的适应最近已被综述。在这里，我们简要 examine 安第斯、喜马拉雅和埃塞俄比亚高原土著之间心输出量和外周血流量如何不同。

高原土著人群心血管系统的一个主要区别是对缺氧刺激的肺血管收缩反应程度不同，这影响肺动脉压和右心室后负荷。例如，安第斯高原土著中明显的肺循环重塑与肺动脉压升高相关。在3600至4350米的海拔之间，健康的安第斯人通常表现出平均肺动脉压约为20-23 mmHg，根据对照组的特点和测量地点的海拔，被描述为与习服的低地人相似、略低或略高。较高的肺动脉压通常在CMS患者中观察到， along with 较低的S_pO₂，并且在运动期间两者都可能加剧。

就高海拔心脏功能适应而言，习服的低地人和安第斯高原人之间似乎相对相似。然而，终身缺氧暴露可能导致细微差异，包括轻微的舒张适应和右心室收缩功能略微降低。这些差异可能源于交感神经系统张力的变化、 chronically 降低的前负荷以及 possibly 持续低氧血症的直接心肌效应。同时，他们的静息心输出量略低于习服的低地人， primarily due to 每搏输出量减少。值得注意的是，在安第斯高原人中，心输出量在3500米和5000米海拔之间变化很小，表明对慢性缺氧的心血管适应稳定。然而，患有 excessive erythrocytosis 的安第斯高原人可能表现出不同的心血管状态。事实上，那些患有 excessive erythrocytosis 的人表现出更高的动脉氧水平和更低的心输出量，而那些没有 erythrocytosis 的人心输出量 slightly 增加以维持相似的氧运输。安第斯山脉的演化遗传特征可能与这种心血管 resilience 有关。例如，在安第斯人群中选择下的遗传变异显示与一氧化氮通路和心血管系统重叠。安第斯人群中选择下的基因包括NOS2和NOS2A，两者都编码一氧化氮合酶，以及内皮素受体A型（EDNRA），它在血管控制中发挥作用。有趣的是，安第斯高原心血管功能的选择可以追溯到7000多年前，古代DNA支持了在DST基因上 positive selection 的证据，该基因涉及心脏功能。在一项比较CMS患者和习服低地人的研究中，报道了静息和运动期间相似的左心室收缩和舒张功能。然而，他们观察到CMS患者静息右心室功能较低，但在运动期间保持了右心室收缩储备。这表明静息差异反映了对慢性缺氧的生理适应，而不是心室功能受损。

与有和没有CMS的安第斯人相比，喜马拉雅夏尔巴人长期以来被认为经历最小的肺血管反应性，肺动脉压轻度增加。夏尔巴人的平均肺动脉压通常在~15至22 mmHg之间，存在个体间变异以及与环境和高海拔条件相关的跨研究差异。有趣的是，一项比较居住在海平面的西藏人与汉族人的研究表明，西藏人对急性或持续缺氧表现出钝化的肺血管反应，表明对低氧环境的内在适应。这支持了西藏高原人拥有 genetically determined 机制的观点，这些机制可能 protect against 缺氧诱导的肺动脉高压。在运动期间，夏尔巴人表现出肺动脉压轻度增加，表明肺血管储备量大。这种钝化的低氧性肺血管收缩反应被认为是自然选择的一个显著优势，因为它有助于维持较低的右心室后负荷，减少高海拔时的心脏 strain，即使在运动时也是如此。值得注意的是，当肺血管阻力针对血细胞比容进行调整时，夏尔巴人和安第斯人之间观察到的差异减小，表明较低的血液粘度通过帮助限制右心室后负荷提供了优势。夏尔巴人还表现出比高海拔低地人更小的每搏输出量和心输出量。尽管如此，西藏人和夏尔巴人在高海拔有更高的最大心率，这可能补偿减少的每搏输出量以维持运动时的高心输出量水平。这些适应可能有助于 preserve 心脏储备，确保高海拔运动期间有效的氧运输。缺氧显著降低最大心输出量，从而影响最大有氧运动能力。有限的肺血管储备可能 contribute to 缺氧中 altered 的最大心输出量。几项使用药物剂降低缺氧条件下肺血管阻力的研究显示，最大心输出量部分恢复，对有氧运动能力有 variable 积极影响。图4显示，尽管海拔差异使比较困难，但习服高海拔的低地人表现出更大的心脏指数（CI），而安第斯人显示最低。综上所述，证据表明缺氧中最大运动能力的改变 primarily 由对流氧运输的限制及其与扩散氧运输的匹配来解释，尽管它可能受肺血管阻力影响。

埃塞俄比亚高原人存在潜在心脏适应的情况尚未得到充分研究；然而，报道了埃塞俄比亚高原人（3700米）和低地人（1200米）之间肺血流/每搏输出量的多普勒估计相似。他们的发现揭示了一种独特的肺血流和压力增加但肺血管阻力较低的模式，表明对慢性缺氧 distinct 心血管适应。他们的数据还表明，埃塞俄比亚高原人和低地人之间静息心率没有显著差异。总之，高原土著表现出 distinct 肺血流动力学和心脏特征，反映了终身慢性缺氧应激的功能适应。

高原人群的血管功能最近已被综述。关于外周血流量，据报道，使用应变计体积描记法测量，西藏人的前臂血流量是低海拔居民的两倍多，导致向组织的氧输送更大。在前臂运动期间也是如此，西藏人的流量增加远高于海平面个体。此外，与海平面对照组相比，西藏人表现出>10倍循环生物活性一氧化氮（NO）产物浓度增加，包括血浆和红细胞硝酸盐以及血浆亚硝酸盐。NO的这种升高可能通过增强血流促进缺氧中的正常氧输送。然而，应该指出的是，最近使用超声检查的研究未观察到夏尔巴人外周血流量升高（与低地人相比），在海平面或相似高海拔。与低地人相比，喜马拉雅高原人更大的血管反应性（例如反应性充血）已被识别，表明增强的血管储备。血流测量、不同海拔和研究群体的差异可能解释这些 divergent 发现。在安第斯人群中，尽管血液粘度较高，但在小肌肉群运动期间，氧输送得以保留，可能通过结构（例如更大的动脉以 normalize 剪切应力）和功能改变，即使在显著多血症的情况下也保持运动能力。侵入性研究比较高海拔的艾马拉人群（与丹麦低地参与者相比）表明，在运动和静息时腿部血流量相似。然而，与习服的丹麦低地人相比，艾马拉人在运动期间的最大腿部血流量较低。

在一项机制研究中，使用了乙酰胆碱和硝普钠（内皮非依赖性舒张）的动脉内输注，在局部α-加β-肾上腺素能受体阻断（酚妥拉明和普萘洛尔）之前和之后，显示慢性严重缺氧暴露导致安第斯高原人内皮功能障碍，部分通过肾上腺素能血管收缩信号传导。血管功能障碍在患有CMS的安第斯人中尤其明显。最近，还证明了皮肤微血管和大血管功能随着高原土著的海拔暴露而减弱，CMS进一步受损。后一种损害伴随着全身氧化应激和炎症增加。看来安第斯土著高原人，尤其是那些受CMS影响的人，表现出 reduced 血管反应性。

关于埃塞俄比亚高原人群，既未测量静息时的外周血流量，也未测量血管反应性。然而，阿姆哈拉高原土著（但不是奥罗莫人）显示出较高的尿硝酸盐和环磷酸鸟苷（cGMP）水平，这导致血管松弛。这表明阿姆哈拉土著高原人， particularly，可能对慢性缺氧有一些血管适应性反应。

如本综述其他地方所述，高海拔缺氧是对身体每个系统的重大挑战，包括自主神经功能。增强的交感神经系统活动（即交感神经兴奋）现在似乎是初到高海拔和习服期间以及高原土著中的普遍特征，并且已被 implicated 调节血管运动张力和外周血流量。在这方面，夏尔巴人似乎表现出比习服低地人和健康安第斯土著更低的交感血管运动 outflow。安第斯高原人似乎已经适应了在高海拔终身维持 elevated 交感神经活动，而喜马拉雅夏尔巴人表现出以较低交感血管运动 outflow 为特征的适应。这种自主神经适应是否也是埃塞俄比亚高原人的特征尚待探索，值得调查。总的来说，需要 harmonized 方法来评估静息时的区域血流量分布以及对运动的反应，除了其他常见遇到的应激源，如热/冷，以了解外周血流量（以及更重要的，血管储备）是否在高海拔人群之间不同。

6 第四步：血红蛋白浓度与血液中的氧运输（HAEMOGLOBIN CONCENTRATION AND OXYGEN TRANSPORT IN THE BLOOD