CPX-351治疗继发性急性髓系白血病（s-AML）的最佳疗程与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）时机：一项大规模真实世界研究

本综述基于513例s-AML患者的真实世界数据，系统探讨了CPX-351（脂质体柔红霉素/阿糖胞苷）的最佳治疗周期、allo-HSCT时机及分子亚组疗效。研究证实CPX-351诱导缓解率高（CR达66%），且移植可显著延长生存（中位OS未达到）。值得注意的是，完成全部CPX-351周期仅对未移植患者有益，而NPM1突变或ELN 2017低危患者获益显著。

　　

引言

继发性急性髓系白血病（s-AML）包括既往骨髓增生异常综合征（MDS）演变或化疗相关AML（t-AML），其预后显著差于原发AML。这类患者通常年龄较大、携带高危细胞遗传学特征，且对传统"3+7"方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）反应较差。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是潜在根治手段，但前提是需先获得完全缓解（CR）。CPX-351（脂质体柔红霉素/阿糖胞苷）在301临床试验（NCT01696084）中显示出优于传统化疗的疗效，获FDA与EMA批准用于s-AML治疗。然而，最佳治疗周期、移植时机及特定分子亚群疗效仍不明确。

方法

这项多中心回顾性研究纳入2019年1月至2022年1月期间意大利38个中心接受CPX-351治疗的513例s-AML患者（中位年龄65.6岁）。所有患者符合WHO 2016分类标准，允许接受最多2个诱导周期和2个巩固周期。CPX-351给药方案为：诱导Ⅰ期第1、3、5天44 mg/m²（以柔红霉素等效剂量计），诱导Ⅱ期第1、3天44 mg/m²，巩固期第1、3天29 mg/m²。所有患者均进行细胞遗传学分析和NPM1、FLT3-ITD突变检测，多数患者还检测了TP53、RUNX1和ASXL1突变。疗效终点包括CR率、总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）。统计分析采用SPSS和R软件，包括里程碑分析（landmark analysis）和竞争风险模型。

结果：患者特征

513例患者中，男性占51.5%，女性占48.5%。其中t-AML 108例（21.1%），MRC-AML 405例（78.9%）。细胞遗传学分析显示70%患者存在异常核型，高危核型占83%。分子特征：NPM1突变31例（6%），FLT3-ITD突变24例（4.7%），TP53突变49例（15%，其中67%伴复杂核型）。按ELN 2017风险分层：低危5.2%，中危34.5%，高危60.3%。84%患者至少存在一种合并症，主要为心血管疾病（43%）和2型糖尿病（39%）。

结果：治疗反应

诱导Ⅰ后CR率为58%（297/513），经诱导Ⅱ或巩固治疗后CR率升至66.3%（340/513）。此外，62例达形态学白血病无关状态（MLFS），总体70.7%患者达至少MLFS。30天和60天死亡率分别为5.2%和8.2%，主要死因为感染或出血。中性粒细胞缺乏中位持续时间32天，血小板恢复中位时间34天。感染是最常见不良事件（80.9%），其中菌血症占主导，重度黏膜炎发生率6.5%。

结果：分子标志物与疗效

NPM1突变患者CR率显著更高（83.9% vs 56.3%, p<0.05），ELN 2017低危组CR率达77.8%，中危71.2%，高危仅48.5%（p<0.05）。FLT3-ITD突变对CR率无显著影响（45.8% vs 58.5%）。TP53突变总体不影响CR率，但伴复杂核型时CR率显著降低（31.3% vs 64.9%, p<0.05）。多因素分析显示ELN低危是CR的独立预测因子。

结果：生存分析

中位随访23.66个月，中位OS为16.23个月，1年OS率52.8%。年龄<60岁患者生存显著优于高龄组（中位OS 21.4 vs 12.2个月, p<0.03）。NPM1突变和ELN低危患者中位OS未达到，生存优势显著（p<0.05）。TP53突变伴复杂核型者预后极差（中位OS 6.2个月）。既往HMA暴露不影响生存。多因素分析证实ELN低危是OS的独立预测因子。

结果：移植时机与治疗周期优化

48.8%患者（230/513）接受allo-HSCT。里程碑分析显示，移植显著延长生存（中位OS未达到 vs 16.3个月, p<0.05）。非移植相关死亡率（NRM）为17%，且与CPX-351周期数无关。关键发现是：移植患者中，接受1个、2个或3个CPX-351周期后的生存无差异（p=0.898）；而未移植患者中，完成3个周期者生存显著优于≤2个周期者（中位OS 20.37 vs 13.3个月, p<0.05）。此外，诱导Ⅰ后达CR或MLFS状态即行移植的患者生存无差异。

讨论

本研究证实CPX-351在s-AML中具有高缓解率和生存获益，且耐受性良好。其主要优势在于快速诱导缓解（多数患者1个周期即达CR），为后续移植创造条件。对于适宜移植者，一旦达CR应尽早移植，额外巩固周期并未进一步改善结局；而不适宜移植者则需完成全部3个周期以最大化获益。CPX-351在NPM1突变和ELN低危s-AML中表现优异，打破了传统认为s-AML均属高危的认知。TP53突变伴复杂核型仍是治疗难点，但移植仍可使22.5%患者获得2年生存。

结论

CPX-351是s-AML的有效诱导方案。治疗策略应个体化：移植适宜者以快速移行为目标，非移植者需完成全程治疗。本研究为优化CPX-351临床应用提供了循证依据，并支持其作为新型联合治疗平台的潜力。未来需探索维持治疗（如口服阿扎胞苷）或联合靶向药物（如FLT3抑制剂、维奈克拉）以进一步提升疗效。