综述：治疗特应性皮炎的生物制剂：有效性、安全性及未来方向

《Allergy》：Biologics to Treat Atopic Dermatitis: Effectiveness, Safety, and Future Directions

本综述系统探讨了靶向生物制剂（如dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab、nemolizumab）治疗中重度特应性皮炎（AD）的最新进展。基于大量真实世界研究数据，重点分析了各类生物制剂的临床有效性（如EASI-75、IGA 0/1应答率）、安全性特征（特别是生物制剂相关眼表疾病）及对特应性共病（如哮喘、食物过敏）的改善作用，同时展望了OX40抑制剂等新型治疗靶点的应用前景，为临床精准化治疗提供重要参考。

　　

ABSTRACT

特应性皮炎（AD）是全球最常见的慢性炎症性皮肤病之一，临床表现具有高度异质性，特征为反复发作和缓解的病程。约5%-20%患者表现为重度疾病活动度，常需系统性治疗。2017年前系统治疗仅限于广谱免疫抑制剂，这些药物常存在显著毒性和有限疗效。随着对AD病理生理学认识的深入，靶向生物疗法（包括dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab和nemolizumab）得以开发。这些单克隆抗体特异性阻断AD关键促炎细胞因子，改善疾病控制和症状缓解。

1 Introduction

AD在儿童中12个月患病率约10%-15%，成人中为4%-8%。其特征为剧烈瘙痒、红斑、鳞屑、硬结和表皮剥脱性病变，对患者生活质量（QoL）产生重大影响，并因医疗成本、就医和工作生产力下降造成社会经济负担。超过50%AD患者伴发其他特应性共病（如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和食物过敏）。

2017年前，对强效外用糖皮质激素（TCS）和/或紫外线治疗无效的患者仅能使用广谱免疫抑制药物，但其（累积）毒性和有限疗效常导致治疗中止。基于对AD复杂病理生理学的深入理解，创新性靶向生物系统药物被开发并批准用于中重度AD治疗。

2 Pathophysiology of AD

AD病理生理学复杂且多因素参与，其特征为T细胞驱动的免疫反应亢进、皮肤屏障功能受损和皮肤菌群失调，这可能是遗传易感性和多种环境因素共同作用的结果。AD皮损的关键特征是2型（T2）炎症，其降低屏障蛋白（如聚丝蛋白）和关键角质层脂质酶（ELOV3和6）的表达，并抑制抗菌肽产生，导致显著微生物失调和感染易感性增加。

3 T2 Targeting Biologics

3.1 Clinical Effectiveness

随机对照试验（RCT）证实dupilumab、tralokinumab和lebrikizumab能显著减轻AD体征和症状，改善患者QoL。大量真实世界数据进一步验证了dupilumab的高有效性，tralokinumab和lebrikizumab的真实世界证据（RWE）也在不断积累。日常实践研究表明dupilumab和tralokinumab的有效性可能与年龄无关。

全球RWE研究报道成人患者dupilumab药物生存率较高（治疗3年时达80%-90%），因疗效不足或不良事件（AEs）中止率低，显著优于系统性免疫抑制剂（环孢素：20%-37%，甲氨蝶呤：33%-41%）。儿童患者dupilumab药物生存率相似（3年90.1%），疗效不足是治疗中止主因。Tralokinumab治疗的1年和2年总药物生存率分别为78.1%-96.5%和66.8%，疗效不足是最常报告的中止原因。

3.2 Adverse Events

3.2.1 Biologic-Associated Ocular Surface Disease

眼表疾病（OSD）是中度至重度AD患者的常见并发症，基于眼科检查发现高达90%患者在接受生物制剂治疗前即存在OSD。这些患者结膜杯状细胞（GC）数量减少。AD相关中重度OSD患者泪液生物标志物（IL-22、TARC、骨膜蛋白）水平较无或轻度OSD患者更高，表明存在AD相关眼部病理。

dupilumab治疗期间OSD发生率在日常实践中高达40%，远高于临床试验报道。这可能部分归因于未进行眼科检查的研究中存在漏报。值得注意的是，dupilumab治疗其他疾病（如哮喘）时未报道更高OSD发生率。

tralokinumab治疗AD患者的临床试验中OSD发生率为3.0%-11.1%。尽管日常实践数据有限，但Dekkers等报道28周tralokinumab治疗期间眼部AE发生率为28.6%，再次表明其发生率高于临床试验。

lebrikizumab短期试验中OSD发生率约7.5%，52周时达14%，目前缺乏真实世界数据。nemolizumab治疗的OSD发生数据尚无。

OSD管理初期可处方人工泪液和他克莫司皮肤软膏（0.1%）外用眼睑。若效果不足，建议转诊眼科进行眼部抗炎治疗（如环孢素或地塞米松）。此外，延长生物制剂给药间隔可能减轻OSD严重程度。

3.2.1.1 Pathomechanism of Biologic-Associated OSD

结膜GC通过产生免疫调节因子支持黏膜免疫，并通过分泌黏蛋白（如黏蛋白5AC [MUC5AC]）保护眼表。IL-4和IL-13促进结膜GC增殖，而IFN-γ对此增殖有负面影响。dupilumab治疗AD患者泪液分析显示，中重度OSD患者dupilumab水平较无或轻度OSD患者更高。结膜GC数量保持稳定，但黏蛋白5AC表达治疗期间下降。GC中颗粒酶B增加表明对GC存在细胞毒性效应。阻断IL-4可能促进Th1/Th17增殖，诱导Th1炎症反应。

尽管假设tralokinumab和lebrikizumab仅影响IL-13信号通路会导致较低OSD发生率，但由于IL-13在结膜GC功能中起重要作用，仅阻断IL-13仍可能导致生物制剂相关OSD发生。

3.2.2 Other Adverse Events Reported in Daily Practice

除OSD外，T2靶向生物制剂治疗期间还报道其他AE，部分仅在日常实践中观察到。范围综述报道dupilumab治疗期间银屑病样表现发生率为1.8%-3.3%。轻度至中度银屑病可用外用激素、光疗和有时系统治疗处理，严重病例可能需要停用dupilumab。

另一生物制剂诱导的皮肤反应是类似玫瑰痤疮的面部发红和头颈部皮炎（HND），这可能是IL-22相关上调的结果。成人dupilumab治疗期间该AE发生率为11%-35%，高于儿科患者（2.6%-3.8%）。有趣的是，dupilumab治疗其他疾病患者未描述该AE。

dupilumab治疗期间报告的另一种AE是肌肉骨骼AE，包括炎症性附着点炎/关节炎/腱鞘炎。BioDay登记处报道成人人群发生率为4.3/100患者年，儿科患者发生率显著较低。至今仅一项研究报道tralokinumab治疗期间关节痛。

多例皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）在dupilumab治疗AD患者中报道。尚无有力证据表明dupilumab引起CTCL，因dupilumab治疗患者CTCL发生率与系统激素或环孢素A治疗患者相当，且低于甲氨蝶呤治疗患者。

3.3 Effects of T2 Biologics on Atopic Comorbidities

dupilumab也被批准用于治疗严重哮喘，许多AD患者伴发哮喘。BioDay登记处的两项研究报道了dupilumab对成人和儿科AD患者合并（轻度）哮喘的显著有益效应，最大效应出现在最初16周。此外，AD患者发生免疫球蛋白E介导（IgE）食物过敏风险更高。成人和儿科AD伴食物过敏患者dupilumab治疗诱导多种食物过敏原特异性IgE水平强烈持续下降。

与dupilumab不同，tralokinumab和lebrikizumab未获哮喘治疗许可。tralokinumab治疗严重未控制哮喘的3期研究中未发现临床有意义获益。然而，最近事后分析表明lebrikizumab显著减少嗜酸性粒细胞升高、FeNO升高和既往急性发作患者的哮喘急性发作。

3.4 Dosing Interval and Tapering With T2 Biologics

延长生物制剂给药间隔可能具有多种优势，包括降低医疗成本、提高患者便利性及潜在减少药物相关AE。tralokinumab和lebrikizumab注册给药方案包含每2周（Q2W）和每4周（Q4W）给药，dupilumab仅标有成人Q2W给药间隔（部分年轻年龄/体重组有Q4W给药）。

尽管不在标签内，多项真实世界研究表明延长dupilumab给药间隔可保持疾病稳定。所有研究强调阶梯降级给药前需疾病控制，这对维持缓解有益。BioDay登记处使用以患者为中心的dupilumab给药方案，基于临床结果和共享决策实现个体化给药。

tralokinumab和lebrikizumab在儿童中的真实世界延长给药间隔数据目前缺乏，未来临床经验将决定剂量递减是否也适用于其他生物制剂。临床试验数据已表明，对第16周应答患者，tralokinumab和lebrikizumab Q4W给药同样有效。

识别剂量递减预测因素似乎是一项挑战。最近发表研究表明dupilumab有效性可能主要与IL-4受体α（IL-4Rα）饱和相关，而与血清药物水平无关联。小规模队列研究表明从Q4W向Q6W给药过渡似乎是dupilumab生物学临界点。

4 Nemolizumab

nemolizumab目前获FDA和EMA批准用于治疗中重度AD和结节性痒疹。nemolizumab加TCS-TCI在两项相同48周3期试验中显示成人和青少年AD体征和症状显著改善。尽管所有关键次要终点均显示显著效应，但对比EASI评分，其对瘙痒的效应（包括第1周早期改善）更令人信服。至今真实世界数据非常有限。

5 What Is Next? OX-40 Inhibitors

OX40共刺激信号驱动抗原特异性T效应细胞增殖、存活和细胞因子产生，以及参与AD发病的效应记忆T细胞生成。多中心、双盲、安慰剂对照2b期临床研究（N=274）研究了OX40抑制剂rocatinlimab在中重度AD中的应用，采用四种不同剂量方案对比安慰剂。rocatinlimab给药36周，随后停药20周。安慰剂组第18周转为rocatinlimab 600mg皮下每2周给药，随后停药20周。rocatinlimab治疗患者EASI-75达成率38.9%-53.8%，安慰剂组为10.5%。有趣的是，治疗效应持续至第52周，即使停药后仍持续。

Amlitelimab（抗OX40L单克隆抗体）在2b期剂量范围研究（N=390）中显示从基线至第16周EASI百分比变化较安慰剂显著改善（与安慰剂差异：22.2%-32.1%，取决于方案）。第24周最高剂量组（250mg Q4W）EASI75应答率达54.5%。有趣的是，临床应答在大部分停药和继续接受不同剂量amlitelimab的患者中维持至第52周，表明持久临床反应和支持延长给药潜力。

这些研究强调了新型生物疗法在中重度AD管理中的潜力，可能解决当前T2生物制剂应答不足或发生AE患者的未满足需求。

6 Immunological Effects of Biologics on Blood, Skin, and Microbiome

6.1 Inflammatory Biomarkers in Skin and Blood

由于dupilumab和tralokinumab主要靶向Th2通路，两种治疗均证明能显著降低血液和皮肤中T2相关生物标志物（如TARC/CCL17、PARC/CCL18、骨膜蛋白）。符合这些发现，最新IL-13拮抗剂lebrikizumab的首项机制研究表明血清关键疾病相关生物标志物（MCP-4/CCL13、TARC/CCL17和骨膜蛋白）治疗4至16周后显著降低。

除Th2通路外，dupilumab和tralokinumab还（间接）下调Th17和Th22特征。此外，dupilumab对Th2/Th22细胞因子产生的降低效应选择性见于CLA+皮肤归巢T细胞群体。尽管Th细胞水平无一般免疫偏移迹象，但多项研究证明成人和儿科患者dupilumab治疗期间总体和特异性IgE水平持续下降，以及IgE产生B细胞前体减少，表明对特应性表型产生长期影响。

除Th2/Th17/Th22和先天炎症标志物下调外，胶带剥离和皮肤活检分析表明，与动脉粥样硬化/心血管风险相关的蛋白质（SELE/E选择素、IGFBP7、CHIT1、AXL）在dupilumab和tralokinumab治疗后显著下降。

Th2激活是AD标志，但其他免疫通路贡献可能因种族和年龄而异。OX40-OX40L通路对T细胞扩增、分化和存活至关重要，在AD中上调，代表抑制致病性T细胞和炎症的有希望治疗靶点。生物标志物研究表明，阻断OX40信号不仅调节血液和皮肤中2型免疫特征（IL-31、CCL11、TARC/CCL17、总IgE），还减少AD皮损中上调的其他免疫通路特征。

与其他生物制剂不同，nemolizumab（抑制IL-31信号的人源化单克隆抗体）显示无2型相关生物标志物（包括嗜酸性粒细胞计数和血清IgE水平）显著下降。值得注意的是，血清TARC水平nemolizumab治疗最初几个月似乎（暂时）显著增加。

6.2 Skin Barrier and Microbiome

与早期发现一致，IL-4和IL-13在皮肤屏障破坏中起重要作用，dupilumab和tralokinumab显示表皮增生相关皮肤屏障基因（角蛋白16）正常化，并增加对屏障完整性、脂质代谢和表皮分化至关重要的基因表达（如聚丝蛋白、兜甲蛋白和密蛋白）。这些变化被认为是dupilumab和tralokinumab观察到的经皮水分流失（TEWL）减少和皮肤水合改善的原因。

dupilumab和tralokinumab均增强皮肤微生物多样性并减少金黄色葡萄球菌定植，这是AD的关键加重因素。这表明IL-4Rα和IL-13阻断促进有益微生物物种生长，有助于更健康平衡的皮肤微生物组。dupilumab治疗显示血浆蛋白渗入AD皮肤显著减少，表明对内皮屏障改善的系统效应，这可能有助于抑制金黄色葡萄球菌结合和皮肤微生物组正常化。

通过这些多维效应，生物制剂不仅减轻AD临床症状，还解决潜在病理生理机制，为更可持续治疗策略铺平道路。

7 Future Directions: Navigating Therapeutic Choices

7.1 T2 Biologics Position Within the Current Landscape of Advanced Systemic Treatments

在AD先进系统治疗不断发展的 landscape 中，为个体患者选择正确药物可能具有挑战性。各种考虑因素可能在共享决策中发挥作用，如共病、AE风险、患者偏好（如口服或皮下给药、实验室评估频率）和成本。值得注意的是，dupilumab已证明对比传统系统治疗具有成本效益，特别是在重度AD患者中。tralokinumab、lebrikizumab和nemolizumab的成本效益数据目前有限。

另一重要考虑是应答时间，生物制剂和JAK抑制剂间存在差异，后者主要显示最快效应。此外，妊娠或哺乳期间，根据标签建议暂时中止生物制剂治疗。然而，最近三项系统综述显示妊娠期间暴露于dupilumab的患者及其新生儿主要不良结局风险低或最小。

尽管本综述主要关注生物制剂的临床有效性和安全性，但值得注意的是有多种口服JAK抑制剂批准用于AD治疗。FDA和EMA均标记该类具有潜在主要不良心血管事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTE）、恶性肿瘤和感染风险增加，这支持在风险患者中优先使用生物制剂。

7.2 The Holy Grail: Disease Modification

生物疗法对AD患者疾病修饰潜力是日益关注的领域。由于T2生物制剂靶向免疫反应关键组分，从而减少AD炎症状态，可假设这些生物制剂也影响疾病慢性化和进展。关键问题是AD及其特应性共病的主要T2免疫行进是否可逆，以及是否存在治疗干预的潜在窗口期？

dupilumab已证明能降低特异性IgE水平，以及减轻特应性共病相关症状。此外，另一项2192例儿科AD患者研究证明dupilumab对比传统免疫抑制治疗期间特应性行进进展风险显著降低（HR：0.68）。这些数据导致早期干预dupilumab可能不仅改变AD进程，还可能中断特应性行进的假设。

至今无国际公认的疾病修饰定义。此外，生物制剂停药后证明疾病控制的数据有限。有趣的是，lebrikizumab、rocatinlimab和amlitelimab的临床试验显示停药后临床应答持续达16周。

靶向OX40信号通路可能减少众多活化致病性T细胞，包括Th1、Th2、Th17和Th22细胞，从而比T2生物制剂更广泛调节免疫应答。由于OX40通路在活化效应T细胞向记忆T细胞转化中起关键作用，阻断OX40可能对免疫应答提供持续抑制效应，从而潜在影响AD慢性性质。

7.3 Is There Still an Unmet Need?

尽管新靶向治疗引入AD治疗取得显著进展，但对许多患者仍存在未满足需求。虽然dupilumab、tralokinumab和lebrikizumab等生物制剂在中重度AD管理中证明显著疗效，但在完全解决疾病异质性、患者应答变异性和长期管理方面持续存在挑战。仍然，亚组患者主要因疗效不足和/或发生AE中止治疗。此外，部分患者对一种或多种先进系统治疗失败，表明仍存在难治患者。nemolizumab和OX40抑制剂在难治性AD患者日常实践管理中的附加作用需未来探索。

为推动领域前进，几个特定研究方向是必要的。首先，需要生物标志物驱动研究以更好预测个体治疗应答和指导治疗选择。其次，应探索指导长期治疗中止的方案。第三，应在前瞻性研究中进一步探索双靶向生物制剂和/或JAK抑制剂及联合或序贯治疗策略的潜在获益。至今仅少数病例报告发表显示附加有效性且无短期AE。在常规护理采用这些方法前需要更稳健临床数据。此外，儿科新生物制剂真实世界使用和种族或表型特异性治疗应答数据目前有限，突出未来研究的重要领域。