降压药物与晚年认知衰退及神经病理学的关联性研究：基于大规模社区人群的前瞻性证据

本研究发现，在>3300名社区老年人中，降压药（AHT）使用与更高基线全局认知水平（p<0.001）及更缓慢的认知衰退速率（p=0.002）显著相关。尸检组数据进一步揭示AHT使用与较低tau缠结密度（p=0.004）存在关联，且该关联不受血压参数及共病症影响。研究表明AHT可能通过减少阿尔茨海默病（AD）相关tau病理延缓认知衰退。

　　

1 BACKGROUND

高血压（HTN）是美国成年人最常见的慢性疾病之一，是残疾调整生命年的主要风险因素。降压药物（AHTs）不仅是治疗高血压的主要手段，还用于治疗心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常和脑血管疾病等相关病症。约四分之三的高血压患者使用AHTs。

大量报告表明高血压是痴呆的可改变风险因素。中年期高血压与晚年认知障碍相关，而晚年高收缩压、低舒张压、血压变异性和体位性低血压也与认知衰退相关。先前研究发现老年人血压变异性增加与痴呆风险升高相关。血压还与神经病理变化相关：较高血压水平和较快血压下降速度均与更多脑梗死相关，较高血压还与更丰富的配对螺旋丝阳性tau（p-tau）神经原纤维缠结相关。

鉴于高血压和血压与认知的关联，以及AHTs在心血管疾病中的广泛使用，探索AHTs对大脑的影响日益受到关注。多项包括随机临床试验（RCTs）的研究发现AHTs对认知有益，包括降低轻度认知障碍和痴呆风险。然而，AHT介导认知益处的潜在机制尚不明确。少数小型尸检研究（样本量38-291例）探讨了AHTs与脑病理的关联，提示这些药物可能与脑血管和神经退行性通路相关，但结果存在分歧。

本研究主要目的是理解AHT使用与认知和脑病理的关联。我们调查了来自三项协调的社区老年人纵向临床-病理研究中接受尸检的AHTs与认知衰退和神经病理学的关联。超过3300名参与者接受包括药物使用和认知评估的年度临床评估，约1850名死亡参与者接受脑尸检。我们使用调整线性混合效应模型检验AHTs与晚年全局认知和五个认知域衰退的关系，回归分析检验AHTs与死后神经退行性和脑血管病理的关联。

2 METHODS

2.1 Participants

数据来自三项协调的前瞻性社区队列临床-病理研究：宗教 orders研究（ROS，1994年开始招募）、记忆与衰老项目（MAP，1997年开始）和少数民族衰老研究（MARS，2004年开始）。所有参与者签署知情同意书接受年度临床评估，尸检研究参与者还签署解剖捐赠法案（AGA）。三项研究设计和高数据收集方法高度重叠，允许数据协调。

分析时共4629名参与者，排除7名基线评估待完成、42名缺失人口统计学和药物数据、373名至少两次认知评估者，最终4207名参与者纳入分析，其中3039名非拉丁裔白人、928名非拉丁裔黑人、165名拉丁裔、25名其他种族/民族。

4207名参与者中，3621名在研究期间使用AHTs，其中2775名研究入组时使用，846名入组后开始使用，586名从未使用。3361名参与者纳入认知变化分析，包括基线AHT使用者（n=2775）和从未使用者（n=586）。

4207名合格参与者中，2397名死亡，1849名接受脑尸检且完整神经病理数据可用。尸检组包括3621名AHT使用者中的1647名（45%）和586名非使用者中的202名（34%）。

2.2 Clinical evaluations, medication assessment, and cognitive function testing

年度统一结构化临床评估包括详细病史和神经系统检查。药物经视觉检查（所有处方和非处方药），由训练有素的研究助理记录名称、剂量和频率，最大程度减少误差和多种偏倚（如回忆偏倚）。药物数据随后由临床医生用Medi-Span编码。

血压测量三次（坐位两次、站立一次），三次平均值作为该访视血压读数，计算平均收缩压和舒张压。平均动脉压计算公式：平均动脉压 = 舒张压 + 1/3(收缩压 - 舒张压)。每年收集血管疾病负担（VDB）数据，基于自我报告的冠状动脉疾病（CAD）或心肌梗死（MI）、中风和跛行病史。还收集癌症、甲状腺疾病、糖尿病（DM）和头部损伤伴意识丧失（LOC）数据。糖尿病根据服用降糖药和/或问卷报告确定（非实验室值）。癌症、甲状腺疾病和头部损伤伴LOC各基于问卷反应确定。问卷数据还包括10项流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）和Katz日常生活活动量表（ADL）。

基线和年度进行神经心理学测试，包括7项情景记忆、3项语义记忆、3项工作记忆、2项视觉空间技能和4项知觉速度测试。使用基于19项个体测试的全局认知复合指标和五个认知域指标。

2.3 Post mortem neuropathology

病理数据收集遵循标准化快速尸检方案，结构化死后神经病理学评估在盲法临床数据下进行。平均死后间隔9小时。一侧大脑半球福尔马林固定，另一侧冷冻。免疫组化用于确定神经退行性病理，使用特异性抗体检测β淀粉样蛋白（Aβ）、p-tau以及路易体和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）。海马硬化（HS）采用苏木精-伊红（H&E）染色分类严重神经元丢失和胶质增生。病理标志物作为连续变量（较高分数表示更多量；如淀粉样蛋白和tau）或二元指标（存在vs.不存在；路易体、TDP-43和HS）。血管病理包括脑梗死和脑血管病理，使用1cm冠状切块检查。肉眼识别梗死经组织学确认。微梗死采用H&E染色至少9个脑区检查。分析仅考虑慢性梗死，使用基于任何大小或位置梗死存在（vs.不存在）的主要梗死变量，以及按梗死大小（大体和微观）和位置（皮质和皮质下）的次要变量。Willis环血管检查动脉粥样硬化严重程度，前基底节H&E染色切片用于评分小动脉硬化。脑淀粉样血管病（CAA）采用Aβ免疫染色脑膜和实质血管，使用5点量表。脑血管病理总结为二分类变量（一个或多个梗死存在vs.不存在，或中重度血管病理vs.不存在）。CAA取各区域最高值跨区域平均估计复合值。

2.4 Statistical analyses

分析旨在解决AHT使用与认知变化和脑病理关联的研究目标。认识到药物流行病学研究中的偏倚，我们选择研究期间从未暴露AHTs的对照组，明确区分对照组与暴露组，增加检测关联的可能性。

初步分析包括关键变量和AHT使用的数据检查（如描述性统计和数据分布）。为检验研究入组时AHT使用与认知变化关联，使用混合效应模型，以全局认知和五个独立认知域为结果，控制入组年龄、性别、教育和种族/民族。为检验研究期间AHT使用与死后神经病理结果关联，使用线性回归（Aβ和p-tau）或逻辑回归（TDP-43、路易体、HS、脑梗死、动脉粥样硬化、小动脉硬化和CAA），控制死亡年龄、性别和种族/民族。为处理指征偏倚可能性（高血压病史对认知和脑病理的影响），重复这些模型控制平均收缩压、平均舒张压和平均动脉压。为处理现用者偏倚，招募基线无痴呆参与者，确保预测因子先于分析结果。此外，为处理年龄相关共病影响研究结果，额外分析控制日常生活活动、抑郁、糖尿病、癌症、甲状腺疾病、血管疾病负担和头部损伤伴LOC。

所有分析使用SAS/STAT软件9.4版，显著性alpha 0.05。

3 RESULTS

3.1 Participant characteristics

AHT使用者和非使用者研究入组时特征显示：参与者年度评估平均8.6年（标准差[SD]±5.7），最长30年。AHT使用者平均更年长（p<0.001）、教育程度更低（p<0.001），但性别无差异（p=0.07）。基线时AHT使用者平均收缩压更高（p<0.001）、更多高血压（p<0.001）、糖尿病（p≤0.001）、中风（p<0.001）、CAD（p<0.001）和更高ADL分数（功能状态更差；p=0.006），但平均舒张压或其他医疗条件无组间差异。

3.2 AHTs and cognitive function

比较研究入组时AHT使用者与非使用者的全局认知和五个认知域水平和变化。基线时AHT使用者全局认知水平更高。纵向分析显示AHT使用者全局认知衰退速率更慢。五个认知域单独分析显示，服用AHTs参与者情景记忆和语义记忆基线水平更高，这些域衰退速率更慢。其他认知域无组间差异。

额外敏感性分析分别控制收缩压、舒张压、平均动脉压、VDB、糖尿病、癌症、甲状腺疾病、头部损伤伴LOC、CES-D和日常生活活动，未显著改变结果。

添加种族/民族作为交互项，结果无变化。AHT使用与更慢认知衰退速率关联在非拉丁裔白人、非拉丁裔黑人、拉丁裔和其他种族/民族中均显著。

3.3 AHTs and brain pathology

1849名尸检参与者中，平均死亡年龄89.7岁（SD±6.6）。尸检组AHT使用者和非使用者特征显示：1647名研究期间（入组至死亡）任何时间AHT使用者，202名非使用者。死亡年龄、性别或教育无组间差异；但AHT使用者平均收缩压更高（p<0.001）、更多高血压（p<0.001）、糖尿病（p=0.006）、中风（p=0.013）和MI（p<0.001）。平均舒张压、跛行、癌症、CES-D或ADL无组间差异（所有p>0.1）。

首先比较AHT使用者与非使用者神经退行性病理水平（Aβ、p-tau、TDP-43、路易体和HS）。AHT使用与较低p-tau缠结水平相关，但与其他神经退行性病理无关。额外敏感性分析控制收缩压、舒张压、平均动脉压、VDB、糖尿病、癌症、甲状腺疾病、头部损伤伴LOC、CES-D和ADL未改变该关联。

随后比较AHT使用者与非使用者脑血管病病理。发现AHTs与任何脑血管病理无关联，包括脑梗死、动脉粥样硬化、小动脉硬化或CAA。

4 DISCUSSION

本研究中>3300名老年人平均随访8.6年，研究入组时AHT使用与更高全局认知水平和更慢全局认知衰退速率相关。五个认知域额外分析显示AHT使用者情景记忆和语义记忆水平和更慢衰退速率更高。此外，>1800名尸检参与者中，AHT使用与AD病理标志物（ specifically tau缠结）较低水平相关，但与其他神经退行性或脑血管病理无关。控制血压参数和AHTs相关共病症后结果未变化。

多项研究评估AHTs与认知关联。近期荟萃分析显示AHT使用与较低痴呆风险和更慢认知衰退相关。先前RCTs和观察性研究 pooled荟萃分析有类似发现。结果与先前数据一致，显示老年人使用AHTs全局认知功能衰退速率更慢。仅少数研究评估认知域与AHTs关联。小规模研究（210患者）中横断面AHT使用与更好视觉空间功能、执行功能、注意力、抽象推理和记忆相关。SPRINT MIND研究中强化降压与标准治疗相比任何认知域无差异；但两组均接受AHTs。AHT使用与认知域分析显示情景记忆和语义记忆更高水平和更慢衰退。通过详细神经心理学测试全面分析，检验特定认知功能域测量，纵向分析调查这些域随时间变化长期关联。

AHT与人类衰老和痴呆神经病理关联数据很少。291参与者研究发现AHT使用者神经炎斑点和神经原纤维缠结（NFTs）水平较低。更小研究（n=83）发现肾素血管紧张素系统抑制剂（RASis）使用与较低tau相关。另一小研究（n=96）报告AHT使用与NFTs无差异。差异可能归因于样本量小和死后神经病理测量方法不同。神经病理分析包括>1800名尸检参与者最全面定量评估神经退行性病理，显示AHT使用与较低tau水平。结果需进一步研究，提示AHTs可能通过保护认知和脑健康潜在机制通路。

AHTs可能降低p-tau水平机制尚不明确。多种机制可能 underlie AHTs与较低tau缠结水平关系。一种可能性是AHT使用者血压降低，降低tau。但分析调整收缩压、舒张压和平均动脉压，AHTs与p-tau关联仍显著。另一种可能性是其他血流动力学因素如血压变异性、脑灌注或血流可能起作用。先前报告脑分水岭区小动脉硬化与升高p-tau相关，与Aβ无关。高血压是小动脉硬化关键贡献者，导致动脉壁变化如内膜恶化、平滑肌变性和纤维玻璃样增厚， consequent 血管腔狭窄和血管反应性丧失。AD患者和AD小鼠模型脑小动脉血管平滑肌功能障碍促进过度磷酸化tau和增加tau聚集。因此，作用于血管壁药物，尤其是血管内皮或血管平滑肌，如钙通道阻滞剂、RASis、β阻滞剂可能通过下游信号机制恢复某些血管功能， independent of Aβ降低p-tau。此外，近期报告RASis与较低tau水平和较低脑丝氨酸/苏氨酸激酶-1磷酸化（AKT1）相关，支持可能起源于脑血管的下游信号机制，可能导致更少缠结。其他潜在机制 linking AHTs to tau包括通过钠，增加饮食盐摄入与小鼠tau磷酸化增加相关。因此促进利尿AHTs如利尿剂可能帮助降低tau水平。AHT药物亚类（如钙通道阻滞剂、RASis、β阻滞剂、利尿剂等）和个体药物 role 需进一步阐明。

未发现AHTs与脑血管病理关联。结果与至少一项其他研究一致，报告AHT使用与梗死或CAA无关联。基于文献检索， unaware 其他研究检验AHT与死后脑血管病病理关联。但SPRINT MIND研究中强化降压使用AHTs显示磁共振成像白质高信号增加较小，暗示这些药物对脑血管病影响。未分析慢性AHT使用对血压影响，无法直接调查该问题。

研究有几个局限性。首先，观察性性质无法建立AHTs对脑功能或病理影响因果关系。但因果推理框架内推断因果关系，使用匹配样本设计方法。该分析中，基于类似认知状态和AHT启动时间随访持续时间（±2年）匹配新AHT使用者与非使用者。但该方法导致样本量不足（即每组仅52名痴呆者）无法得出AHT使用对认知衰退影响结论。其次，使用志愿者队列引入固有选择偏倚，此类队列研究参与者通常相对更健康、教育程度更高，限制结果普适性。第三，无法进一步表征个体AHT类别关联，因个体可能使用多种AHTs并因各种原因切换其他类别。第四，给定父队列研究设计，无法解释研究入组前多种治疗历史和疾病严重程度。但为处理现用者偏倚，招募基线无痴呆参与者。确保预测因子先于分析结果。此外，考虑可能影响研究结果的年龄相关共病，认知或脑病理结果结果保持不变。

然而，研究有显著优势。包括大队列延长年度评估随访， several敏感性分析处理AHT使用相关指征偏倚，和大组尸检参与者脑组织分析。据我们所知，这是迄今最大最全面临床病理研究，显示AHTs与认知正相关和较低tau病理水平。如果结果被额外研究证实，该研究进一步打开AD预防和可能使用AHTs预防性治疗窗口。