综述：成像微管动力学——神经退行性疾病生物标志物开发的新前沿

本综述深入探讨了微管（MT）动力学在神经退行性疾病中的关键作用，系统介绍了MT不稳定性作为早期病理事件的价值，并重点评述了新型靶向MT的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂（如[11C]MPC-6827）的开发与应用，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的早期诊断和干预提供了全新的成像生物标志物和视角。

　　

1 引言

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS），以神经元结构和功能的进行性恶化为特征。尽管研究广泛，其分子机制仍未完全阐明，可靠的早期诊断生物标志物依然缺乏。近年来，越来越多的证据强调了细胞骨架功能障碍，尤其是微管（MTs）在神经退行性疾病发病机制中的关键作用。

微管是真核细胞骨架的重要组成部分，是高度动态的圆柱形聚合物，由α和β微管蛋白二聚体组成。在神经元中，其稳定性和动态重塑对于轴突运输、突触功能和可塑性至关重要。然而，在神经退行性疾病中，微管动力学变得失调，导致去稳定化、运输受损和神经元功能障碍。Tau蛋白在稳定微管方面起着关键作用，在AD等疾病中变得高度磷酸化，导致微管解体和聚集成神经原纤维缠结（NFTs）。在PD和ALS中，微管功能障碍通过破坏细胞内运输和结构完整性加剧神经元变性。这些发现强调了微管稳定性在维持神经元健康中的重要性，并表明微管可能作为跨多种神经退行性疾病的有前景的生物标志物和潜在治疗靶点。

分子成像技术的最新进展，特别是正电子发射断层扫描（PET），促进了体内微管动力学的可视化和量化。诸如[¹¹C]MPC-6827等能选择性结合去稳定化微管的放射性示踪剂，为早期检测和疾病监测提供了有前景的途径。这些成像工具为了解神经退行性疾病的进展以及旨在恢复微管稳定性的治疗干预措施的潜在疗效提供了前所未有的见解。

本综述旨在全面探讨微管不稳定性在神经退行性变中的作用及其作为转化生物标志物的潜力。后续章节将深入探讨微管的结构和动态不稳定性、它们在神经元与非神经元细胞中的不同行为、以及它们在神经退行性疾病中失调的功能意义。此外，我们讨论了针对微管稳定的治疗策略和正在革新我们对神经退行性变中微管功能障碍理解的新兴方法学，包括PET成像。

2 微管结构与动态不稳定性概述

微管是真核细胞骨架的重要组成部分，是由α-和β-微管蛋白二聚体组成的动态圆柱形聚合物。它们的结构组织和行为支撑着多种细胞过程，包括细胞内运输、细胞形态维持和有丝分裂纺锤体组装。微管独特地能够快速在生长和收缩阶段之间切换，这一现象被称为动态不稳定性，是其生物学角色和细胞内适应性的基础。

微管是中空管，直径约25纳米，通常由13条原纤维沿其纵轴平行排列而成。每条原纤维是由头尾对齐的α-和β-微管蛋白异源二聚体组成的线性链，产生固有的结构极性。以暴露β-微管蛋白为特征的加端是高度动态的，有利于微管蛋白亚基的添加和移除，而暴露α-微管蛋白的减端通常更稳定，并锚定在微管组织中心（MTOCs），如中心体。

微管蛋白聚合是由三磷酸鸟苷（GTP）与β-微管蛋白结合驱动的，这促进了稳定性和晶格组装。一旦被纳入微管晶格，β-微管蛋白就会发生GTP水解，将GTP转化为二磷酸鸟苷（GDP），从而使晶格不稳定并为解聚做好准备。GTP的这种双重作用，在生长端稳定聚合并在水解后触发不稳定性，是微管动力学的核心。

动态不稳定性是微管的标志，反映了它们在生长和收缩之间交替的能力。在聚合过程中，结合了GTP的微管蛋白二聚体添加到加端，形成一个稳定的GTP帽，防止解聚并保持结构完整性。由于GTP水解导致该GTP帽的丢失标志着灾难的开始，这是一个快速解聚的阶段，以原纤维剥离和微管收缩为特征。然而，微管可以通过救援事件恢复，其中晶格内残留的GTP结合微管蛋白斑块会成核新的生长，恢复GTP帽并实现重新组装。

冷冻电子显微镜（cryo-EM）为理解动态不稳定性背后的结构转变提供了详细的见解。微管蛋白二聚体在聚合过程中从弯曲到直的构象变化，加上向GDP结合状态的转变，揭示了微管不稳定性的分子基础。高分辨率冷冻电镜研究阐明了原纤维之间的横向相互作用，以及核苷酸状态变化引起的结构变异。有趣的是，微管晶格内的接缝（seam），即α-微管蛋白和β-微管蛋白形成异型横向相互作用的地方，已成为影响解聚的潜在弱点。通过结构研究观察到的GTP水解诱导的晶格压缩，突出了核苷酸状态和微管稳定性之间的相互作用。像紫杉醇这样的稳定剂的结合已被证明可以抵消GTP水解的影响，强调了靶向这些分子机制的治疗潜力。此外，微管加端追踪蛋白（如EB3）的发现增进了我们对蛋白质相互作用如何调节生长和收缩动力学的理解。连接这些基础性见解，下一节将对比神经元与非神经元细胞中观察到的独特微管动力学，突出塑造其行为的特殊结构和功能需求。

3 神经元与非神经元微管动力学

微管是多种细胞类型中细胞骨架的重要组成部分，但其稳定性和动力学根据细胞环境的不同而有显著差异。这在神经元中尤其明显，因为微管必须支持长的轴突和树突，从而实现高效的细胞运输和信号传递。神经元微管是高度极化的，轴突表现出统一的加端向外取向，而树突则显示混合极性。这种组织，连同驱动蛋白和动力蛋白等马达蛋白，支持细胞器和信号分子的双向运输，这对神经元功能至关重要。

与增殖细胞中的微管不同，后者在分裂和迁移过程中表现出高度的动态不稳定性以适应快速的细胞骨架重塑，神经元微管相对稳定。这种稳定性通过广泛的翻译后修饰（PTMs）得到增强，如乙酰化、去酪氨酸化和多聚谷氨酰化。这些修饰调节与微管相关蛋白（MAPs）的相互作用，并有助于减少动态行为。例如，乙酰化的α-微管蛋白支持微管的长寿和轴突完整性。神经元还表达特定的稳定MAPs，如tau和MAP2，它们不同于非神经元细胞中发现的更动态的MAPs（如stathmin）。

分子因素进一步促成了这种差异。例如，持久GTP帽的存在，这是神经元微管中由GTP结合的微管蛋白亚基在生长末端形成的稳定结构，有助于延迟灾难事件（即从生长到收缩的快速转变）。这支持了长期稳定性，而非神经元微管更容易失去这个帽，导致更频繁的收缩事件。冷冻电镜研究揭示，神经元微管比其非神经元对应物具有更稳定的横向原丝相互作用和更少的晶格缺陷。这些特征有助于在长时间内维持神经元结构。

尽管相对稳定，神经元微管并非静态的。局部动态不稳定性对于诸如突触可塑性、轴突重塑和损伤反应等过程仍然至关重要。稳定性和灵活性之间的微妙平衡受到严格调控，并且在神经退行性疾病中经常被破坏，突显了适当的微管动力学对于神经元健康的重要性。

相比之下，非神经元细胞优先考虑灵活性和适应性。它们动态的微管周转促进了关键功能，如有丝分裂、细胞迁移和免疫监视。这些差异强调了每种细胞类型的特殊需求以及靶向疾病中微管动力学的复杂性。借助结构生物学和成像的进步，理解这些细胞区别对于开发解决微管相关病理的治疗策略至关重要。图2总结了神经元和非神经元微管在结构、功能和调控机制方面的关键差异。

4 神经元中的功能意义

在神经元中，微管构成了细胞内运输、发育和突触通信的结构骨架。它们引导驱动蛋白和动力蛋白等马达蛋白，实现细胞器、信使RNA（mRNAs）和囊泡前体的长距离运输——这对于在延长的过程中维持神经元功能至关重要。微管还驱动形态发生：从神经突起始到轴突规范和树突分枝。局部微管稳定是早期神经突生长的基础，而持续的微管稳定性有助于轴突形成和极性。除了结构和运输，微管还参与活动依赖性重塑、突触功能和信号转导。它们的动态性质支持可塑性，而其稳定性确保了可靠性——共同使神经元能够在整个生命周期中维持功能和适应性。

5 神经退行性变中的微管不稳定性

微管破坏是神经退行性疾病的标志，导致神经元功能和结构完整性的进行性丧失。微管的动态不稳定性使得诸如细胞内运输、突触可塑性和神经元重塑等基本过程成为可能，但在这些疾病中受到严重损害。每种神经退行性疾病都呈现出独特的微管相关破坏的相互作用，由微管调节蛋白、翻译后修饰（PTMs）和毒性蛋白聚集体的分子缺陷驱动。以下部分将深入探讨在AD、PD等疾病中观察到的特定微管相关破坏，重点关注其潜在分子机制及其与生物标志物开发和治疗靶向的相关性。

5.1 阿尔茨海默病（AD）

微管破坏是AD发病机制的重要因素，影响神经元功能和结构完整性。在AD中，微管与病理性蛋白聚集体（特别是tau和β淀粉样蛋白（Aβ））之间的关系已被广泛研究以了解它们在疾病进展中的作用。

在AD中，tau发生异常过度磷酸化，降低了其与微管的亲和力，导致其去稳定化和解体。这种去稳定化损害了轴突运输，导致必需的货物（如细胞器和突触囊泡）在轴突内积累。此外，过度磷酸化的tau增加了微管被katanin和spastin等蛋白切割的敏感性，导致进一步的微管碎片化和神经元完整性丧失。

最近的证据表明，tau可能主要不是作为微管的稳定剂，而是通过与不稳定结构域相互作用来调节其动态重塑。培养神经元中tau耗竭的研究表明，不稳定微管质量减少而稳定微管质量增加，突显了tau在维持微管动力学中的作用。响应tau耗竭，微管相关蛋白（如MAP6）的重新分布进一步强调了AD中微管调控的复杂性。

除了tau蛋白病，Aβ寡聚体也通过不同的机制与微管改变有关。研究表明，Aβ₄₂通过激活RhoA依赖性通路诱导微管稳定，导致在AD早期阶段形成去酪氨酸化的稳定微管。然而，这种稳定是短暂且时间依赖性的，在Aβ暴露约1.5小时后达到峰值，并在8小时后恢复到基线水平。有趣的是，Aβ驱动的动态微管稳定与tau过度磷酸化和随后的突触功能障碍相关。相反，Aβ寡聚体也可以通过促进微管蛋白多聚谷氨酰化和招募spastin等切割酶来诱导微管丢失，进一步导致细胞骨架分解和神经退行性变。

除了tau或Aβ介导的机制，研究表明微管丢失和功能障碍在AD早期发生。对AD患者锥体神经元的形态计量学分析显示，微管数量和总长度显著减少，且与tau沉积无关。这表明微管损伤是AD中的一个早期病理事件，可能在神经原纤维缠结（NFTs）变得明显之前就导致神经元功能障碍。

微管蛋白的翻译后修饰（PTMs）——包括乙酰化、酪氨酸化和多聚谷氨酰化——在调节微管稳定性和功能中起着至关重要的作用。在AD中，观察到乙酰化减少和多聚谷氨酰化增加，损害了马达蛋白相互作用并进一步损害轴突运输。值得注意的是，过度磷酸化的tau已被证明可以招募微管蛋白酪氨酸连接酶样6（TTLL6），促进微管蛋白多聚谷氨酰化并促进spastin对微管的切割，最终导致微管降解。

5.2 帕金森病（PD）

在PD中，微管不稳定性与α-突触核蛋白聚集体的积累有关，这些聚集体与微管相互作用以改变其动力学并诱导毒性。患者来源的成纤维细胞显示微管质量减少、未聚合的微管蛋白增加以及异常的微管蛋白PTMs，例如过多的多聚谷氨酰化。这些变化促进微管解体并破坏线粒体和囊泡的运动，加剧神经元中的氧化应激和能量缺陷。MPP+等已知诱导PD样病理的毒素，在损害线粒体功能之前就破坏了微管稳定性，突显了微管失调在PD中的上游作用。α-突触核蛋白和tau之间复杂的关系也起作用，因为它们的相互作用加速了聚集并恶化了神经退行性结果。

5.3 额颞叶痴呆（FTD）

额颞叶痴呆（FTD），特别是由MAPT基因常染色体显性突变引起的家族形式， exemplifies tau失调对微管动力学的病理影响。这些突变导致tau过度磷酸化、错误定位和在神经元胞体内聚集，破坏了tau正常的轴突分布和微管结合功能。这种异常的定位损害了微管组装和稳定性，改变了轴突运输，并通过影响核膜上的微管锚定导致核膜变形。最近的发现表明，FTD-MAPT神经元中tau介导的微管破坏导致有缺陷的核质运输，这是与ALS等其他神经退行性疾病共享的标志。有毒tau聚集体的积累干扰了蛋白质稳态和自噬，进一步加剧了神经元应激。FTD中的这些微管相关异常不仅突显了tau失调的功能后果，而且指出了跨tau蛋白病共享的神经退行性变的汇聚机制。

5.4 其他神经退行性疾病

亨廷顿病（HD）和ALS进一步说明了微管动力学在神经退行性变中的关键作用。在ALS中，stathmin-2（一种促进微管解体的蛋白）的丢失导致轴突变性，反映了平衡微管周转的必要性。在HD中，有缺陷的微管相关蛋白和PTM失衡损害了微管功能，破坏了必需货物的运输并加剧了神经元应激。这些破坏最终导致ALS和HD患者中观察到的运动神经元变性和认知能力下降。

遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一种遗传性、罕见的神经退行性疾病，其特征是下肢无力和痉挛。HSP提供了一个关于过度稳定微管后果的独特视角。Spastin（一种微管切割蛋白）的突变导致沿轴突积累过度稳定的微管。这种超稳定性减少了货物运输和轴突灵活性所需的动态加端，导致轴突肿胀和皮质脊髓束变性。有趣的是，用微管去稳定剂（如nocodazole）治疗已显示出缓解这些缺陷的希望，强调了维持微管行为动态平衡的重要性。

微管蛋白的PTMs在调节神经退行性变中的微管动力学方面也起着核心作用。乙酰化增强微管稳定性和马达蛋白相互作用，支持轴突运输。然而，如AD、PD和HD等疾病的特点是微管蛋白乙酰化减少，通常是由于组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）活性升高。相反，过度的多聚谷氨酰化使微管不稳定并损害货物运输，如在PD和其他疾病中所见。去酪氨酸化是稳定微管的标志，在神经退行性疾病中失调，进一步强调了神经元健康所需的精细平衡。

尽管微管不稳定性是神经退行性变的一个主要特征，但过度稳定也可能是有害的。过度稳定的微管缺乏突触可塑性和神经元修复等过程所需的动态重塑。在健康神经元中，紫杉醇诱导的稳定化增大了生长锥但减少了神经突延伸和轴突运输，说明过度稳定会损害细胞功能。类似地，HSP中的超稳定微管阻碍神经元功能，导致轴突肿胀和变性。这些观察结果强调了维持微管稳态的必要性，这是一种微调的平衡，介于稳定性和可塑性之间，以支持神经元的完整性、运输和适应性。

6 针对微管不稳定性的治疗策略

微管不稳定性是几种神经退行性疾病的标志，这推动了对旨在恢复微管动力学和减轻相关神经元功能障碍的治疗策略的研究。这些方法包括使用微管稳定剂（MSAs）、靶向MAPs的药物以及解决其他神经退行性变相关通路的联合疗法。

6.1 微管稳定剂（MSAs）

MSAs是一类增强微管聚合的化合物，从而抵消在神经退行性疾病中观察到的去稳定化效应。这些药物与β-微管蛋白亚基上的特定位点结合，例如紫杉烷或laulimalide/peloruside位点，通过促进原丝之间的横向和纵向相互作用从而稳定微管。著名的MSAs包括紫杉醇、埃坡霉素D（EpoD）和laulimalide。紫杉烷位点配体，如紫杉醇和EpoD，诱导β-微管蛋白中M环的螺旋构象，促进微管稳定。类似地，laulimalide和peloruside A作为分子“钳”，加强微管晶格接缝处的相互作用。这些机制不仅恢复了微管稳定性，而且在神经退行性疾病的临床前模型中改善了轴突运输和神经元完整性。然而，许多MSAs无法穿过血脑屏障（BBB），限制了它们治疗中枢神经系统（CNS）疾病的效用。

相比之下，EpoD，一种紫杉烷衍生的化合物，由于其出色的脑渗透性而成为一个更可行的候选药物。在tau转基因小鼠模型中的研究表明，EpoD不仅稳定了微管，而且减少了tau病理，改善了神经元完整性，并逆转了认知缺陷。尽管有这些令人鼓舞的结果，EpoD的剂量依赖性神经毒性突显了在调节微管动力学而不对神经元和胶质细胞产生不利影响之间所需的微妙平衡。在其他微管稳定剂（如TPI-287和davunetide）中也观察到了类似的挑战，它们的临床试验显示出有限的疗效或不良副作用，强调了靶向如此关键细胞系统的复杂性。

6.2 靶向tau病理

微管相关蛋白（MAPs），特别是tau，在维持微管稳定性中的作用也已成为一个关键的治疗靶点。在正常情况下，tau稳定微管并支持轴突运输。然而，在神经退行性疾病中，tau发生病理性修饰，包括过度磷酸化，降低了其与微管的结合亲和力，导致微管去稳定化。靶向tau的治疗方法包括抑制tau聚集的小分子、减少tau表达的反义寡核苷酸（ASOs）以及调节tau PTMs（如磷酸化和乙酰化）的化合物。例如，像BIIB080这样的ASOs在临床前和早期临床研究中显示出减少tau水平和减缓神经退行性变的希望。类似地，tau聚集抑制剂，如TRx0237，旨在防止NFTs的形成，保护微管稳定性和神经元功能。

6.3 调节翻译后修饰（PTMs）

尽管tau靶向疗法前景广阔，但挑战依然存在。Tau参与许多细胞过程，不加区分地降低其水平可能会破坏其他关键功能。因此，治疗策略必须区分tau的病理性形式和生理性形式，以避免意外后果。此外，神经退行性疾病的异质性需要一种多方面的治疗方法，以解决tau病理、微管不稳定性和其他细胞功能障碍之间的相互作用。微管蛋白和tau的PTMs为微管动力学增加了另一层复杂性，并提供了治疗干预的机会。乙酰化是关键PTMs之一，可增强微管稳定性和马达蛋白相互作用，支持轴突运输。然而，如AD、PD和HD等疾病的特点是微管蛋白乙酰化减少，通常是由于组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）活性升高。HDAC6和Sirt2等去乙酰化酶抑制剂在恢复微管蛋白乙酰化、改善轴突运输以及在AD、PD和HSP模型中发挥神经保护作用方面显示出前景。像tubastatin A（一种选择性HDAC6抑制剂）这样的化合物在tau蛋白病模型中逆转了行为和认知缺陷，突显了它们的治疗潜力。然而，HDAC6和其他酶的多效性作用需要仔细评估以最小化脱靶效应。

除了乙酰化，其他PTMs如磷酸化和O-GlcNA酰化显著影响微管和tau功能。抑制如糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）这样的激酶（其在多个位点磷酸化tau）已被探索以减少病理性tau修饰。尽管如tideglusib这样的化合物在临床前模型中证明了有效性，但它们在临床试验中的有限成功突显了选择性靶向PTMs而不破坏其他必需细胞过程的挑战。类似地，调节O-GlcNA酰化（可以通过阻断关键位点来防止tau磷酸化）提供了一种新颖的治疗方法。使用O-GlcNAcase抑制剂（如ceperognastat）的早期研究在临床前tau蛋白病模型中显示tau聚集减少高达50%，并减缓了神经退行性变。然而，这些益处未能在AD患者的II期临床试验中转化为临床改善。

6.4 免疫疗法与微管稳定

靶向tau和淀粉样蛋白的免疫疗法已成为解决神经退行性疾病中微管不稳定性的有前景的途径。已经开发了几种主动和被动免疫策略来减轻tau病理，通过减少tau的病理性功能获得而间接影响微管稳定性。使用如AADvac1（源自参与微管结合的tau中结构域的多肽）进行主动免疫，旨在通过维持tau的生理作用来防止tau聚集和稳定微管。类似地，ACI-35靶向tau的磷酸化表位，可能减轻过度磷酸化及其对微管的去稳定化影响。

被动免疫疗法与单克隆抗体（mAbs）已显示出相当大的潜力。诸如BIIB076、Bepranemab和E2814等抗体靶向tau的中间结构域，而其他如Gosuranemab和Semorinemab则专注于与tau扩散有关的N末端区域。其他抗体，包括JNJ63733657和Lu AF87908，被设计用于中和神经毒性磷酸化tau物种。这些方法旨在减少tau水平或干扰tau聚集，间接保护微管完整性。然而，一些试验因副作用而面临挫折，如RG7345，或未能达到临床终点，如BIIB076，突显了在最小化风险的同时实现疗效的挑战。

mAbs依靠被动扩散穿过血脑屏障（BBB），导致中枢神经系统（CNS）渗透率低（约注射剂量的0.1%–0.2%）。尽管如此，一些mAbs可以进入细胞内tau池，这似乎显著影响其治疗效果。尽管某些抗体可以被内化，但其他抗体仍局限于细胞外空间，那里tau浓度较低。电荷和解离常数等因素决定了神经元的摄取，对持续递送治疗效果构成了挑战。尽管有这些限制，通过免疫疗法降低tau水平仍然是一种有前景的策略，特别是在AD和其他tau蛋白病中tau水平升高与微管不稳定性相关的情况下。

除了tau，用mAbs靶向Aβ也显示出减轻微管不稳定性的潜力。淀粉样斑块可以通过次级机制加剧tau病理和微管去稳定化。通过清除Aβ聚集体，如lecanemab或donanemab等疗法可能间接影响tau磷酸化和聚集，保护微管动力学。尽管这些疗法对其对微管相关过程的影响尚处于早期探索阶段，但它们协同解决淀粉样蛋白和tau病理的潜力使其成为更广泛治疗策略中有价值的组成部分。将淀粉样蛋白和tau免疫疗法整合到微管靶向范式中，提供了一种多方面的方法来对抗神经退行性变对细胞稳定性的级联效应。表1总结了靶向微管不稳定性和相关通路的关键治疗化合物及其机制。

7 研究神经退行性变中微管动力学的体外/离体方法学

理解微管动力学对于揭示神经元功能障碍和变性的潜在机制至关重要。生化测定，如体外动态不稳定性研究，允许在受控条件下精确测量微管生长和收缩速率。质谱和蛋白质组学等技术已识别出调节微管稳定性的PTMs，如乙酰化和多聚谷氨酰化。尽管这些方法提供了详细的分子见解，但它们缺乏体内成像技术提供的时间分辨率和系统视角。

荧光显微镜，包括全内反射荧光（TIRF）和受激发射损耗（STED）等先进方法，提供了高空间和时间分辨率，捕获实时聚合和解聚事件。此外，冷冻电镜提供了微管结构的近原子分辨率，揭示了微管蛋白相互作用和构象变化的详细见解。然而，这两种方法都仅限于体外或离体研究，无法穿透深层组织，使其不适合系统性研究，特别是在患有神经退行性疾病的活体人类患者中。相比之下，PET成像提供了独特的 capability，可在体内提供实时、系统和定量的微管动力学评估。PET成像可以与显微镜（用于细胞水平验证）和蛋白质组学（用于分子见解）等补充技术集成，从而能够全面理解不同生物尺度上的微管行为。

8 体内PET成像检测微管不稳定性：一种诊断成像工具

尽管其在神经元功能障碍和变性中起着关键作用，微管不稳定性仍然是体内成像的一个未充分探索的靶点。这一差距主要是由于历史上缺乏能够量化体内微管动力学的成像工具。PET放射性示踪剂的最新进展，特别是那些靶向微管的示踪剂，为诊断神经退行性疾病和实时监测疾病进展提供了变革性潜力。微管PET成像有巨大潜力阐明微管失调在神经退行性过程中扮演的许多关键角色。

8.1 早期微管放射性示踪剂的局限性

微管功能障碍通常在神经退行性疾病出现临床症状之前就已显现，使其成为有前景的神经元病理早期标志物。然而，无法非侵入性地成像中枢神经系统（CNS）中的微管动力学构成了重大挑战。值得注意的是，许多早期放射性示踪剂是最初为癌症治疗开发的微管稳定剂的放射性标记衍生物。这些包括[¹¹C]紫杉醇、[¹⁸F]氟紫杉醇和[¹¹C]多西他赛，它们靶向紫杉烷结合位点，但由于易被BBB转运蛋白（如P-gp、MDR1和BCRP）外排而表现出有限的脑摄取。类似地，[¹¹C]秋水仙碱以及2-甲氧基雌二醇和白屈菜红碱的衍生物作为微管结合剂显示出一些前景，但未能证明对体内CNS成像有效。[¹¹C]MPC-6827的开发标志着该领域的突破，解决了早期放射性示踪剂的局限性，具有出色的BBB穿透性。

8.2 [¹¹C]MPC-6827的突破

[¹¹C]MPC-6827源自MPC-6827，一种具有高亲和力结合β-微管蛋白位点（半最大抑制浓度（IC₅₀）= 1.5 nM）的BBB穿透性微管靶向剂。MPC-6827已在各种癌症模型中证明可抑制肿瘤生长，对人体使用安全，并已进行多项治疗胶质母细胞瘤的临床试验。Kumar等人利用MPC-6827独有的CNS靶向特性，开发了[¹¹C]MPC-6827作为潜在的微管PET成像剂。[¹¹C]MPC-6827的自动化放射合成的可靠性通过高比活度和100%的重现性得到证明。该放射性配体在小鼠和大鼠中表现出BBB穿透性并在脑中保留，与其高亲和力特异性结合一致。

虽然MPC-6827在治疗剂量下具有药理活性，但[¹¹C]MPC-6827在PET成像中的使用涉及在示踪剂水平质量剂量（亚纳摩尔范围，通常为微居里）下给药。这些量远低于对微管动力学产生