累积血浆致动脉粥样硬化指数与心血管-肾脏-代谢综合征0–3期患者新发卒中的关联：一项中国中老年人群纵向队列研究

本研究发现，在心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征0–3期患者中，累积血浆致动脉粥样硬化指数（CumAIP）与新发卒中风险呈显著正相关（HR=2.49），尤其在晚期CKM阶段、老年、吸烟和糖尿病患者中风险更高。该研究为卒中风险分层提供了低成本、易获取的生物标志物，对早期干预具有重要临床意义。

　　

引言

卒中仍是全球重大公共卫生挑战，中国承担了全球近三分之一的卒中相关死亡率。最新流行病学估计显示，中国每年约有240万新发卒中病例和110万卒中相关死亡。年龄标准化患病率已达1114.8/10万人口，中老年人群发病率显著更高。卒中已超越冠心病成为中国首要死因，给医疗系统和社会经济资源带来沉重负担。

心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征提供了一个综合的病理生理学框架，超越了传统代谢性疾病范畴，涵盖心血管和肾脏并发症。该综合征反映了从代谢功能障碍开始的连续过程，驱动系统性炎症、内皮功能障碍，最终导致动脉粥样硬化发展，统称为"泛血管疾病"。CKM的进展突出了心血管风险因素（RFs）与代谢紊乱之间复杂的相互作用，其中高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟被确定为中国最常见且可改变的贡献因素。

血浆致动脉粥样硬化指数（AIP），计算公式为log（甘油三酯（TGs）/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）），已成为评估血脂异常和胰岛素抵抗的有价值生物标志物。先前研究已确定AIP是不良心血管结局的强预测因子，与颅内动脉狭窄和缺血性卒中显著相关。然而，大多数研究依赖于单时间点AIP测量。相比之下，累积AIP（CumAIP）可能更好地反映脂质调节异常对卒中风险的长期影响。尽管有此潜力，探索CumAIP与早期至中度CKM阶段（0–3）个体卒中风险的证据仍然稀缺。

由于CKM 0–3期个体处于进展性心血管疾病（CVD）的 increased 风险中，阐明该人群中CumAIP与新发卒中的关系至关重要。中国健康与退休纵向研究（CHARLS）为在中国中老年全国代表性队列中检验这种关联提供了独特机会。阐明CumAIP across CKM stages 的作用可能为最高风险个体提供有针对性的预防策略。

材料与方法

本研究使用2011年至2018年间收集的CHARLS数据。CHARLS是一项具有全国代表性、开放获取的纵向队列研究，旨在调查45岁及以上中国居民的健康、退休和社会经济状况。基线调查（2011年 Wave 1）采用多阶段、分层概率抽样方法，从全国28个省、150个县/区招募了17,708名参与者。随后每两年进行一次随访调查，包括2013年 Wave 2、2015年 Wave 3和2018年 Wave 4。

初始研究人群包括11,847名在CHARLS基线调查中接受血液检测的参与者。根据以下标准排除了7173名个体：缺失AIP相关实验室数据（TGs和HDL-C）；心血管风险因素信息不完整（空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、既往糖尿病（DM）或高血压诊断以及吸烟状况）；随访时间少于2年或2015年调查前未进行TG和HDL-C检测；AIP值异常（定义为超出平均值±3个标准差范围）；基线时有 documented 卒中史；年龄小于45岁；诊断为CKM 4期。应用这些排除标准后，4674名参与者符合条件并被纳入最终分析。

暴露定义为CumAIP。对每位参与者，AIP计算公式为AIP = log₁₀ (TG/HDL-C)，其中TGs（mmol/L）和HDL-C（mmol/L）在每次CHARLS调查中使用标准化实验室程序测量。为评估随时间累积的暴露，CumAIP推导为CumAIP = [(AIP₂₀₁₂ + AIP₂₀₁₅)/2] × 持续时间（2012–2015）。这种方法已广泛应用于流行病学研究，以捕获代谢生物标志物的长期累积暴露（例如，TgG-BMI、TyG-WHtR和估计葡萄糖处置率），从而减少短期波动的影响。未纳入2018年AIP值，因为卒中事件在2015年至2018年间确定；纳入结果评估后测量的生物标志物数据可能由于疾病发作或治疗修改而引入反向因果关系。

主要研究终点是 Waves 2–4 随访期间发生的 incident 卒中事件。与先前研究一致，卒中事件使用标准化调查问题识别，这些问题收集了自我报告的卒中史信息。基线时有卒中史的参与者被排除在分析之外。CHARLS内卒中诊断的有效性已在先前研究中得到确认。

参与者根据2023年美国心脏协会（AHA）总统咨询声明中概述的诊断框架分为CKM综合征阶段（0–3）。分期标准如下：

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  0期（无CKM风险因素）：包括正常BMI（亚洲人<23 kg/m²）、正常腰围（WC；女性<80 cm，男性<90 cm）、正常空腹血糖（<5.6 mmol/L）或HbA1c（<5.7%）、正常血脂水平（TG <150 mg/dL）、正常血压（收缩压（SBP）<130 mmHg和舒张压（DBP）<80 mmHg），以及无慢性肾脏病（CKD）或亚临床/心血管疾病。
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  1期（过度或失调的肥胖）：包括BMI ≥23 kg/m²（亚洲标准）或WC ≥80 cm（女性）/≥90 cm（男性），无代谢风险因素（血脂异常和高血压）或CKD。
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  2期（代谢风险因素和CKD）：包括存在一个或多个代谢风险因素（高甘油三酯血症、高血压、DM或代谢综合征）或CKD，定义为估计肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²或蛋白尿证据。
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  3期（亚临床心血管疾病）：包括亚临床动脉粥样硬化证据（例如，冠状动脉钙化）或亚临床心力衰竭；或高10年心血管疾病风险，由Framingham风险评分确定，或CKD风险显著升高（CKD G4–G5期或KDIGO分类为风险显著升高）。

eGFR使用中国肾脏病饮食改良（C-MDRD）方程计算。

根据先前研究，收集了以下类别的数据：

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  人口统计学特征：包括年龄、性别、婚姻状况、教育程度和居住地。
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  生活方式因素：包括吸烟状况和饮酒。
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  体格测量：包括BMI、WC、SBP和DBP。
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  病史和用药情况：包括既往高血压、DM或血脂异常诊断，以及使用降压或降糖药物。
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  实验室检查：包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、C反应蛋白（CRP）、HbA1c、肌酐（Cr）和尿酸（UA）。

如果参与者自我报告既往高血压诊断、报告使用降压治疗，或基线时SBP ≥130 mmHg或DBP ≥80 mmHg，则被归类为高血压。类似地，如果参与者报告既往DM诊断、正在接受降糖治疗，或基线时FBG ≥7.0 mmol/L或HbA1c ≥6.5%，则被视为糖尿病。

基于连续变量的分布，正态分布数据表示为平均值±标准差，非正态分布数据表示为中位数（四分位距）。组间差异使用单因素方差分析（ANOVA）、Kruskal–Wallis H检验或卡方检验进行评估。

为评估CumAIP与 incident 卒中之间的关联，构建了多变量Cox比例风险回归模型。以逐步方式开发了四个模型：

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  模型0：未调整。
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  模型1：调整年龄和性别。
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  模型2：进一步调整教育程度、婚姻状况、居住地区、吸烟、饮酒和BMI。
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  模型3：额外调整高血压、糖尿病和血脂异常。
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  模型4：进一步包括实验室协变量， specifically CRP和Cr。

使用限制性立方样条（RCS）回归评估CumAIP与 incident 卒中之间的剂量反应关系。为探索跨CKM综合征阶段的潜在异质性，对CKM 0–3期参与者分别进行亚组分析，并调整所有相关协变量。进行进一步分层分析以评估年龄、性别、吸烟状况、饮酒、高血压和DM的效应修正。

双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R软件4.4.1版进行。

结果

基线特征

总共4674名参与者被纳入最终分析，并根据CumAIP值分为四分位数。研究人群的平均年龄为58.1 ± 8.5岁，女性比例略高。较高CumAIP四分位数的参与者显示TGs、TC、HbA1c和hs-CRP水平显著升高，而HDL-C水平显著降低。高血压、DM、血脂异常和较高BMI的患病率也随CumAIP四分位数逐步增加。

incident 卒中的发生率显示出随着CKM进展的明显阶段依赖性趋势。0期和1期之间的比率相似，但在2期急剧上升，随后在3期趋于稳定。

CumAIP与CKM综合征人群（0–3期）卒中发病率的关联

在研究期间，记录了261例 incident 卒中（5.6%）。使用五个Cox比例风险模型检查了CumAIP与卒中风险之间的关系。在未调整模型中，CumAIP每增加一个单位与 incident 卒中风险增加147%相关（风险比（HR）= 2.47，95%置信区间（CI）：1.84–3.32）。调整年龄和性别后（模型1），风险上升至169%（HR = 2.69，95% CI：2.00–3.61）。进一步调整婚姻状况、吸烟、饮酒、教育、居住地区和BMI（模型2）后，风险增加156%（HR = 2.56，95% CI：1.88–3.50）。额外调整高血压、糖尿病和血脂异常（模型3）后，风险仍升高132%（HR = 2.32，95% CI：1.68–3.18）。在完全调整模型（模型4）中，该关联仍然存在，该模型考虑了包括CRP和Cr在内的实验室指标，显示 incident 卒中风险增加149%（HR = 2.49，95% CI：1.69–3.65）。

为进一步评估这种关系，将CumAIP分为四分位数。在所有模型中，在顺序调整人口统计学特征（模型1）、生活方式因素（模型2）、基础疾病状态（模型3）和实验室指标（模型4）后，较高CumAIP与 incident 卒中之间的关联仍然稳健。在完全调整模型中，处于最高CumAIP四分位数（Q4）的参与者与处于最低四分位数的参与者相比， incident 卒中风险增加144%（HR = 2.44，95% CI：1.61–3.70）。趋势分析显示显著的剂量反应关系，卒中风险随着CumAIP四分位数的升高而持续增加（趋势p <0.001）。

RCS分析进一步证实了CumAIP与CKM 0–3期参与者 incident 卒中之间的关联，表明存在线性关系（非线性p = 0.182）。

亚组分析

亚组分析显示，CumAIP与卒中风险之间的关联在45–59岁参与者（HR = 2.01，95% CI：1.14–3.53）、≥60岁参与者（HR = 3.00，95% CI：1.74–5.16）、男性（HR = 2.83，95% CI：1.65–4.84）、吸烟者（HR = 3.41，95% CI：1.93–6.01）、饮酒者（HR = 3.01，95% CI：1.72–5.25）和糖尿病患者（HR = 4.91，95% CI：1.00–24.2）中尤为明显。交互作用检验表明，按性别和吸烟状况存在显著异质性（p < 0.05）。然而，跨亚组一致的效应方向以及多次比较可能导致偶然发现的可能性表明，CumAIP与卒中风险之间的关系在不同人群子集中大致稳定。

CumAIP与卒中的关联进一步按CKM阶段分层。在CKM 3期参与者（n = 1968）中观察到最强的效应，在多变量调整后，CumAIP与卒中风险增加183%相关（HR = 2.83，95% CI：1.65–4.85，p < 0.001）。0期也显示出极高的HR（3091.58，95% CI：22.73–420489.9，p = 0.001），尽管宽CI表明存在相当大的不确定性，可能反映了小样本量（n = 198，事件率2.5%）。对于CKM 1期（HR = 5.23，95% CI：0.47–57.77，p = 0.177）和2期（HR = 1.71，95% CI：0.94–3.09，p = 0.077），观察到升高但不显著的风险。未检测到CKM阶段与CumAIP在预测卒中方面存在显著交互作用（交互作用p = 0.219）。

此外，RCS分析证实了CKM 3期患者中CumAIP与卒中风险之间存在线性关联（非线性p = 0.188）。

讨论

据我们所知，这项研究首次调查了CumAIP与CKM 0–3期患者 incident 卒中风险之间的关联。我们发现，较高的CumAIP水平与增加的卒中风险显著相关，即使在调整了多个混杂因素后，这种关系在亚组分析中仍然稳健。这些结果凸显了CumAIP作为卒中风险评估的一个有前景的工具，并为识别高风险个体和制定个性化预防策略提供了新的视角。

流行病学证据表明，近90%的成年人符合CKM综合征（1期或更高）的诊断标准，约15%处于晚期。与此一致，在我们的4674名参与者队列中，超过90%被归类为1期或以上，卒中发病率随着CKM进展从0期和1期的约2.5%增加到2期和3期的>6%。CKM的发病始于脂肪组织功能障碍。脂肪过多促进促炎细胞因子（TNF-α, IL-6）和促凝血因子（PAI-1）的分泌，同时抑制保护性脂钙蛋白，从而驱动系统性低度炎症。类似地，升高的游离脂肪酸破坏胰岛素信号传导并导致代谢失调。胰岛素抵抗增加肝脏TG产生，导致血脂异常和内皮功能障碍。高血糖和高血压进一步损害肾血管，引起肾小球超滤过并最终导致CKD。反过来，代谢废物积累和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活加剧代谢紊乱和心血管损伤。这种致病框架强调了对可靠生物标志物的迫切需求，以改善CKM综合征患者的卒中风险预测。

AIP已成为评估血脂异常、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化脂质负担的有价值生物标志物，因为它反映了TG与HDL-C的比率。升高的AIP，表明脂质代谢功能障碍，通过几种机制 contribute to 卒中风险。首先，高TG/低HDL-C谱促进小而密LDL（sdLDL）颗粒的形成并增加载脂蛋白B（ApoB）的产生，加速血管壁内的脂质沉积。其次，高TG诱导内皮细胞氧化应激并抑制一氧化氮（NO）合成，而降低的HDL-C削弱抗炎和内皮保护功能，共同加剧内皮功能障碍。第三，高TG激活Toll样受体（TLR）信号传导，驱动炎症介质如CRP、IL-6和TNF-α的释放，这些介质使动脉粥样硬化斑块不稳定。最后，高AIP反映的脂质异常增加血液粘度和血小板活性，升高纤维蛋白原水平并损害纤溶，促进血栓形成状态。连同受损的脑血管自动调节，这些改变显著增加缺血性卒中风险，特别是在患有高血压或糖尿病的个体中。因此，AIP代表了一种经济有效且方便的 incident 卒中预测因子。

本研究关注CumAIP，它提供了比单点AIP更全面的长期致动脉粥样硬化脂质负担测量。通过纳入脂质暴露的时间维度，CumAIP更好地反映了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的累积平衡，同时减少了由饮食、药物或其他短暂因素引起的短期波动的影响。这种稳定性在CKM综合征患者中至关重要，其中复发性代谢紊乱和治疗干预可显著改变孤立的脂质测量值。

本研究观察到卒中发病率随着CKM阶段的进展而逐步增加，在3期患者中风险最高（HR = 2.83，95% CI：1.65–4.85）。在完全调整模型中，CumAIP每增加一个单位与卒中风险增加149%相关（HR = 2.49，95% CI：1.69–3.65）。类似地，处于最高CumAIP四分位数（Q4）的个体与处于最低四分位数（Q1）的个体相比，卒中风险增加144%。这些结果与先前的研究一致，表明致动脉粥样硬化脂质异常，特别是升高的TGs和降低的HDL-C，与心血管和脑血管事件密切相关。RCS分析进一步证明了CumAIP与卒中风险之间存在显著的线性关系（非线性p = 0.182），强调了CumAIP作为连续预测因子的潜力，并突出了即使长期动脉粥样硬化负担 modest 增加也具有临床相关性。

亚组分析进一步检查了不同人群中CumAIP与新发卒中之间的关联。这种关系在老年人（≥60岁）、吸烟者和糖尿病患者中尤为明显。在老年人中，更强的关联可能反映了长期脂质调节异常累积影响，这加速了动脉粥样硬化。这一观察结果与早期大规模队列的研究结果一致。在吸烟者中，升高的风险（HR = 3.41）表明可改变的风险因素与代谢紊乱之间存在协同效应。这种关联在糖尿病患者中最明显（HR = 4.91，95% CI：1.00–24.2），可能反映了更深刻的脂质代谢异常，其特征是更高的TG和更低的HDL-C水平，以及 increased 系统性炎症。在我们的队列中，具有高CumAIP的参与者 also showed 升高的hs-CRP，这可能进一步损害内皮功能。此外，糖尿病相关的高凝状态，其特征是血小板活性增加和纤溶减少，可能与升高的CumAIP相互作用以促进血栓形成和卒中。尽管风险程度因亚组而异，但交互作用检验不显著，表明CumAIP是一个独立且广泛适用的卒中风险预测因子。这些发现突出了CumAIP在识别和管理不同人群高风险个体方面的临床价值。

这项研究有几个显著优势。据我们所知，它是首次在CKM综合征（0–3期）患者的大型、全国代表性纵向队列中调查CumAIP与 incident 卒中之间的关联。这些发现表明，较高的CumAIP水平与增加的卒中风险线性相关，支持其作为识别高风险个体的实用、低成本和易于获取的临床标志物的潜力。

然而，应承认某些局限性。首先，作为一项观察性研究，无法建立因果推断，尽管对混杂因素进行了全面调整，但残留混杂的可能性仍然存在。其次，尽管CHARLS中的卒中诊断基于自我报告，但该措施已在先前研究中得到验证，并显示对于基于人群的分析相当准确。然而，无法获得缺血性与出血性亚型的信息。这是一个局限性，因为脂质相关指标可能与特定卒中亚型有不同的关联。第三，关于生活方式因素（如体育活动和饮食习惯）的信息在CHARLS中不一致可用，因此无法在我们的模型中调整。第四，特定亚组（例如CKM 0期）相对较小的样本量降低了效应估计的精确度。最后，研究人群完全由中老年中国成年人组成。鉴于已知脂质谱和卒中风险因种族群体而异——例如，东亚人与西方人群相比出血性卒中发生率相对较高——我们研究结果对其他人群的普遍性可能有限。需要在不同的多种族队列中进行未来研究以确认这些关联。

结论

总之，本研究确定了在CKM综合征0–3期个体中，较高的CumAIP水平与新发卒中风险增加之间存在清晰的线性关系。这些发现突出了CumAIP作为该人群卒中风险分层的简单、经济有效且实用的指标。

作者贡献

孙淼：撰写初稿，形式分析，设计。杨清宇：统计分析，数据收集，审阅。张若楠：统计分析，数据收集，审阅。张晓林：统计分析，数据收集，审阅。徐丽思：方法论，验证，监督，审阅。潘鹏宇：方法论，验证，监督，审阅。所有作者就文章进行了合作并认可了所提交的版本。

致谢

我们衷心感谢美国国家老龄研究所行为与社会研究部、中国国家自然科学基金委员会、世界银行和北京大学的资金支持。我们也感谢CHARLS研究和实地团队，以及本次调查的每一位受访者所做的贡献。

伦理声明

北京大学为CHARLS提供了伦理批准（IRB00001052-11015）。所有受试者和/或法定监护人签署了知情同意书。所有实验均根据适当的指南和规定进行。

同意

作者无内容报告。

利益冲突

作者声明无利益冲突。