Troriluzole（TRLZ）通过调节谷氨酸系统减轻大鼠阿片类药物摄入、强化效能、觅药行为、身体依赖和镇痛耐受

《British Journal of Pharmacology》：Troriluzole attenuates opioid intake, reinforcing efficacy, seeking behaviours, physical dependence and antinociceptive tolerance in rats

本研究发现前药troriluzole（TRLZ）通过双重调节谷氨酸系统（增强GLT-1介导的再摄取并抑制神经元释放），显著降低羟考酮自我给药（SA）、动机强度（PR）、线索诱导复吸行为，并缓解吗啡诱导的呼吸抑制（SpO2）、镇痛耐受和身体依赖（纳洛酮催促戒断），为阿片使用障碍（OUD）和非成瘾性疼痛管理提供了新型治疗策略。

　　

背景与目的

Riluzole作为获批治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的药物，具有调节谷氨酸系统的特性，可通过减少神经元谷氨酸释放和增强谷氨酸再摄取来减轻阿片成瘾。然而，其药代动力学缺陷（如低口服生物利用度和高变异性）限制了其重新用途。为克服这些限制，本研究设计并制备了前药troriluzole（TRLZ），在保留riluzole机制特征的同时优化了代谢和药代动力学特性（如更高的口服生物利用度和更低的变异性）。鉴于阿片暴露期间谷氨酸系统的失调会导致不良阿片效应，本研究验证了TRLZ可抑制大鼠中多种阿片衍生不良效应的假设。

实验方法

在雄性Long–Evans和Sprague–Dawley大鼠中，研究了TRLZ在固定比率（FR）和渐进比率（PR）强化程序下对羟考酮自我给药（SA）的影响，同时考察了对食物SA的影响。此外，还探究了TRLZ对线索诱导的羟考酮觅药复吸、吗啡诱导的身体依赖、镇痛耐受和呼吸抑制的作用。TRLZ通过腹腔注射给药。

主要结果

TRLZ剂量依赖性地减少羟考酮SA、强化效能和线索诱导的羟考酮觅药复吸，且不影响非活动杠杆反应。高剂量TRLZ也抑制食物SA。TRLZ减少吗啡依赖大鼠中纳洛酮催促的戒断体征，并减轻重复吗啡暴露期间的镇痛耐受。TRLZ还减弱吗啡诱导的呼吸抑制。

结论与意义

TRLZ（已进入小脑共济失调临床试验）可减少阿片摄取和觅药行为以及阿片衍生不良效应，支持其在治疗阿片使用障碍（OUD）和疼痛管理中的进一步研究。

图形摘要

图示总结了TRLZ通过调节谷氨酸能信号通路减轻阿片相关行为的多种效应。

缩写词

包括ALS（肌萎缩侧索硬化）、CPA（条件性位置厌恶）、CPP（条件性位置偏爱）、FR（固定比率）、GLT-1（谷氨酸转运体亚型1）、NAC（伏隔核）、PepT1（肽转运体1，SLC15A1）、PR（渐进比率）、PVT（丘脑室旁核）、RR（呼吸频率）、SA（自我给药）、SpO₂（外周毛细血管氧饱和度）、TRLZ（troriluzole）、VLUT2（囊泡谷氨酸转运体2）和% MPE（最大可能效应百分比）。

已知信息与本研究新增内容

已知GLT-1增强剂可减少阿片复吸，但对阿片奖赏的影响尚不明确；Troriluzole可减少甲基苯丙胺奖赏但未在阿片中测试。本研究新增了TRLZ和riluzole减少阿片摄入、强化和复吸样行为；TRLZ减少大鼠中吗啡耐受、依赖和呼吸抑制。临床意义在于TRLZ作为riluzole前药已获批用于ALS且处于临床试验中，结果支持测试TRLZ用于治疗OUD。

引言

阿类药物过度处方及非法芬太尼滥用导致当前阿片 epidemic。尽管多数药理方法靶向阿片受体，但现有疗法（如美沙酮和丁丙诺啡）存在耐受、呼吸抑制和成瘾性等问题。谷氨酸系统与阿片成瘾相关，阿片暴露和戒断失调脑区谷氨酸系统。海洛因SA降低细胞谷氨酸摄取并下调GLT-1表达；线索或海洛因 priming 复吸寻求行为增加NAC核心细胞外谷氨酸。ceftriaxone（CTX）通过恢复谷氨酸再摄取减少线索诱导的海洛因寻求。ceftriaxone还抑制吗啡诱导CPP的发展和复吸、身体依赖、镇痛耐受、痛觉过敏和高热。clavulanic acid抑制吗啡诱导CPP的获得和复吸。尽管临床前证据表明正常化谷氨酸再摄取和传递可减轻阿片诱导行为，但尚无谷氨酸靶向药物获批用于OUD。Riluzole增强星形细胞谷氨酸再摄取并抑制神经元谷氨酸释放，但其药代动力学缺点限制了重新用途。TRLZ作为第三代riluzole前药，具有改善的药代动力学和安全性特征。

方法

动物研究符合ARRIVE指南和BJP建议。SA实验使用雄性Long–Evans大鼠，依赖、呼吸抑制和耐受研究使用Sprague–Dawley大鼠。手术准备用于羟考酮SA。实验包括TRLZ对FR1强化程序下羟考酮SA的影响、对PR程序下羟考酮SA的影响、对线索诱导羟考酮寻求复吸的影响、对食物SA的影响、对吗啡诱导呼吸抑制的影响、对吗啡镇痛耐受发展的影响以及对吗啡身体依赖的影响。数据统计采用ANOVA和事后检验，使用GraphPad Prism分析。

结果

TRLZ在FR1程序下剂量依赖性地减少羟考酮SA，高剂量（16 mg·kg^?1）显著降低infusions，事件记录显示高剂量TRLZ导致灭绝样行为。TRLZ减少活动杠杆按压而非非活动杠杆，表明药物特异性行为。在PR程序下，TRLZ（16 mg·kg^?1）减少infusions和break point，降低寻求动机。TRLZ剂量依赖性地减少线索诱导的复吸，而不影响非活动杠杆按压。高剂量TRLZ（16 mg·kg^?1）减弱食物奖赏，但低剂量无影响，表明非特异性效应仅在高剂量出现。TRLZ（8 mg·kg^?1）预防吗啡诱导的SpO₂降低，但不影响呼吸频率。TRLZ减弱吗啡镇痛耐受的发展，在Day 5保持吗啡抗伤害性效应。TRLZ减少吗啡身体依赖，降低纳洛酮催促的戒断体征（体重减少和全局戒断评分）。

讨论

TRLZ减少羟考酮SA和强化效能，表明降低阿片奖赏和寻求动机。其还减少复吸行为、身体依赖和耐受，并预防呼吸抑制，显示良好安全性。机制可能涉及正常化谷氨酸再摄取和抑制释放，但非谷氨酸机制（如PKC抑制或GABA增加）也可能参与。TRLZ在较高剂量减少食物奖赏，但阿片相关行为更敏感。TRLZ改善的药代动力学特性（如更高口服生物利用度和更低变异性）支持其转化潜力。研究局限性包括未测试雌性大鼠和缺乏细胞机制研究。

作者贡献

Ewa Galaj和Scott M. Rawls等人共同完成概念化、实验操作、分析和文稿撰写。

致谢

研究受NIH等基金支持。

利益冲突

Allen Reitz是Biohaven Pharmaceuticals股东，其他作者声明无冲突。

透明度声明

研究遵循BJP预临床研究报告原则。