综述：癌症治疗中的表观免疫疗法：机制、临床进展与未来方向

本综述系统探讨了表观遗传修饰在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，创新性地提出“表观免疫疗法”——即表观遗传治疗与免疫治疗的联合策略。文章深入剖析了DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等机制如何影响肿瘤抗原呈递、免疫检查点表达及免疫细胞功能，全面总结了血液肿瘤和实体瘤中表观免疫联合治疗的临床进展，特别关注其逆转免疫检查点抑制剂（ICI）耐药和将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的机制，并对当前挑战和未来发展方向进行了深度分析。

　　

表观遗传学在肿瘤免疫治疗中的作用

表观遗传学通过五种主要机制调控染色质状态：DNA修饰、组蛋白修饰、非编码RNA（ncRNA）介导的调控、RNA修饰和染色质重塑。这些机制独立于DNA序列变化调节基因表达，在响应生理或病理信号时激活或抑制特定基因组区域。表观遗传重编程在肿瘤形成和进展中发挥重要作用，并在肿瘤微环境（TME）中建立和维持免疫抑制特性，从而调控肿瘤行为。

肿瘤细胞通过表观遗传机制逃避免疫监视

肿瘤细胞利用多种表观遗传机制调节免疫相关基因表达，通过两种主要策略实现免疫逃逸：降低其免疫原性可见度和抑制免疫细胞功能。这一过程代表了肿瘤发展和转移的关键步骤，同时为肿瘤免疫治疗提供了潜在靶点。

表观遗传修饰通过多种途径降低肿瘤免疫原性。表观遗传调节因子SETDB1催化H3K9三甲基化以抑制编码干扰素（IFN）的基因表达，降低癌细胞的固有免疫原性。N6-甲基腺苷（m6A）作为最常见的RNA修饰，通过影响致癌网络降低肿瘤免疫原性。此外，抗原呈递的直接抑制通过多种途径发生。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，EZH2的激活突变通过H3K27me3修饰抑制MHC I类和II类分子，直接损害抗原呈递，削弱免疫系统对癌细胞的识别能力。在结肠癌中，表观遗传调节因子KDM5D通过不依赖去甲基酶的机制影响MHC I类抗原呈递抑制。

表观遗传药物与免疫检查点抑制剂的协同效应

表观遗传药物通过逆转表观遗传沉默机制，重新激活肿瘤相关抗原/肿瘤特异性抗原表达，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别能力。DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过释放和暴露肿瘤抗原，激活树突状细胞，促进抗肿瘤T细胞交叉启动，可能促进T辅助1样表型，诱导免疫原性细胞死亡。

表观遗传修饰在调节免疫检查点基因表达中起关键作用。纳米调节剂CG-J/ZL通过增强肿瘤免疫原性同时下调PD-L1表达，有效中断PD-1/PD-L1信号通路。在黑色素瘤模型中，HDAC6抑制调节STAT3磷酸化，导致PD-L1表达降低。针对EZH2或DNA甲基转移酶的抑制剂已证明可有效降低CTLA-4基因表达。启动子区域的DNA甲基化模式通常与基因表达抑制相关，这一机制在LAG-3调节中得到充分证明。

表观免疫疗法的临床应用

血液系统恶性肿瘤

在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）中，卡瑞利珠单抗联合低剂量地西他滨治疗显示出了显著疗效。在未接受过抗PD-1治疗的患者中，中位随访14.9个月时，单药治疗组和联合治疗组的完全缓解（CR）率分别为32%和71%。中位随访34.5个月时，联合治疗组的CR率进一步提高至79%。

在外周T细胞淋巴瘤领域，信迪利单抗联合西达本胺在复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者中显示出令人鼓舞的疗效。在36例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到58.3%，其中16例患者（44.4%）达到CR。

在急性髓系白血病（AML）治疗中，帕博利珠单抗联合阿扎胞苷在新诊断的≥65岁AML患者中显示出前景。在17例可评估患者中，47%达到CR或血液学不完全恢复的CR（CRi），12%达到部分缓解（PR）。纳武利尤单抗联合阿扎胞苷在70例R/R AML患者中也显示出良好的耐受性，ORR达到33%。

实体瘤

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，低剂量地西他滨联合卡瑞利珠单抗在三名具有传统上不利免疫治疗生物标志物的晚期NSCLC患者中显示出良好的反应和可管理的毒性。西他林ostat（一种选择性HDAC6抑制剂）联合纳武利尤单抗在转移性NSCLC患者中显示出临床获益。

在黑色素瘤中，阿扎胞苷和帕博利珠单抗联合治疗在初治转移性黑色素瘤患者中显示出有希望的初步结果，ORR为55%。恩托司他特联合帕博利珠单抗在53例患者中实现了19%的ORR，在帕博利珠单抗初治和既往治疗过的患者中观察到相当的疗效。

在肾细胞癌和膀胱癌中，杜瓦鲁单抗和瓜地西他滨联合治疗在42例晚期肾细胞癌患者中显示出令人鼓舞的结果，22%达到PR，61%达到疾病稳定（SD）。沃里诺司他联合帕博利珠单抗在治疗初治和PD-1/PD-L1耐药尿路上皮癌和肾细胞癌中均显示疗效。

表观免疫疗法逆转ICI耐药并将冷肿瘤转化为热肿瘤

表观免疫疗法组合可以重编程免疫学"冷"肿瘤为"热"免疫原性环境。例如，在ICI不敏感的NSCLC患者中，地西他滨联合PD-1阻断诱导临床反应，将益处扩展到传统上不符合ICI资格的群体。同样，通常被分类为免疫学"冷"且对ICI耐药的卵巢癌和结直肠癌也从表观免疫疗法中获益。

卵巢癌的机制研究表明，瓜地西他滨联合帕博利珠单抗可激活抗肿瘤免疫。对外周血单核细胞的高维免疫分析显示，持久应答者表现出初始/中央记忆CD4⁺ T细胞和经典单核细胞的频率升高。肿瘤内CD8⁺ T细胞、CD20⁺ B细胞和三级淋巴结构的预处理富集进一步预测临床获益。在结直肠癌中，对西达本胺、信迪利珠单抗和贝伐珠单抗有应答的患者显示肿瘤内CD8⁺ T细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞系细胞数量增加，同时B系细胞、内皮细胞和成纤维细胞数量减少。

挑战与未来方向

表观免疫疗法领域虽然前景广阔，但面临几个必须应对的重大挑战以推动临床应用。第一个主要挑战在于表观遗传调控的复杂性。表观遗传修饰涉及复杂的调控网络，这些网络在不同基因和细胞类型间差异显著。这种变异性使得预测哪种癌症类型和患者对治疗反应最佳特别困难。

第二个关键挑战是缺乏可靠的生物标志物。没有精确的标志物来识别可能对表观免疫疗法有反应的患者，治疗成功率仍然多变。这种变异性不仅存在于不同癌症类型之间，也存在于同一癌症类型的患者之间，使得治疗结果不可预测。

第三个重要挑战涉及药物开发中的技术限制。当前的限制包括靶向特定细胞机制的困难、实现高效药物递送以及管理多种疗法联合使用时的潜在组合副作用。

尽管存在这些挑战，癌症表观遗传药物发现的快速进展指明了有希望的未来方向。单细胞测序、多组学分析和CRISPR筛选等先进技术为了解肿瘤表观遗传学和免疫微环境提供了前所未有的见解。生物标志物开发研究也取得进展，最近的研究显示在识别可以预测患者对特定药物组合反应的指标方面有希望。