基于光声/超声影像的深度学习与影像组学整合模型在乳腺癌分子亚型无创预测中的突破性研究

本研究针对乳腺癌分子亚型术前无创诊断的临床挑战，开发了一种融合光声/超声(PA/US)成像、临床特征与影像组学的深度学习整合模型(DLRN)。该模型通过整合3个影像组学特征和6个深度学习特征，结合BMI、绝经状态等临床指标，在测试集中达到0.924的AUC值，显著优于单一模态模型，为乳腺癌个性化治疗策略提供了重要的决策支持。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率近年来持续上升，已成为癌症相关死亡的主要原因之一。这种疾病具有高度异质性，根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达情况，可分为Luminal A、Luminal B、HER2过表达和三阴性四种主要分子亚型。其中Luminal型乳腺癌（包括Luminal A和Luminal B）通常预后较好，尤其Luminal A型对内分泌治疗敏感；而非Luminal型（包括HER2过表达型和三阴性）则更具侵袭性，对内分泌治疗不敏感，但新辅助治疗可能获得较高的病理完全缓解率。

目前临床标准的免疫组化(IHC)检测虽然能够进行分子分型，但存在侵入性、耗时、采样误差以及观察者间差异等局限性。影像学技术如 mammography、超声(US)和磁共振成像(MRI)各具优势，但也都有其不足之处：mammography在致密型乳腺中敏感性降低；MRI成本高、检查时间长；超声虽然便捷但仅依靠形态学特征难以准确区分亚型。

光声(PA)成像作为一种新兴的混合成像技术，结合了光学成像的高对比度和声学成像的深穿透优势，能够提供形态学和功能学信息。PA/US双模态成像系统可同时获取超声形态信息和光声功能信息，特别是通过750nm和830nm双波长成像可量化组织氧饱和度(SO₂)，为评估肿瘤代谢状态提供了新途径。

然而，目前缺乏基于PA/US成像的定量分析方法来辅助医生进行乳腺癌分子分型诊断。本研究旨在开发一种深度学习影像组学整合模型(DLRN)，结合PA/US影像特征和临床数据，实现Luminal与非Luminal乳腺癌的术前无创预测。

研究人员采用了多模态PA/US系统（Resona 7，Mindray，中国）配备手持式线性阵列探头(L9-3PAU)，对388例乳腺癌患者进行了术前检查。患者按7:3比例随机分为训练集(271例)和测试集(117例)，其中包括299例Luminal乳腺癌和89例非Luminal乳腺癌。从PA/US图像中提取了1,561个影像组学特征和2,048个深度学习特征，使用独立样本t检验、Pearson相关分析和LASSO回归进行特征选择，最终保留3个影像组学特征和6个深度学习特征构建深度学习影像组学(DLR)模型。结合单因素和多因素逻辑回归分析筛选出的有意义的临床特征，最终建立DLRN模型。

研究结果显示，DLRN模型在测试集中的AUC值达到0.924(95%CI: 0.877-0.972)，显著高于DLR模型(0.847，p=0.026)、DL模型(0.822，p=0.06)、Rad模型(0.717，p<0.001)和临床模型(0.820，p=0.002)。模型的敏感性为0.960，阴性预测值(NPV)达到0.986，表明其在排除非Luminal乳腺癌方面具有极高的可靠性。

在特征选择方面，LASSO回归筛选出的影像组学特征主要来自灰度大小区域矩阵(GLSZM)和灰度共生矩阵(GLCM)及其变换滤波变体，这些特征能够有效评估原始图像中的纹理信息。六个深度学习特征则从ResNet50的高层特征图中提取，能够捕获肿瘤区域内的深层结构信息。

通过Grad-CAM可视化技术，研究人员发现肿瘤边界和肿瘤内低回声区是区分Luminal与非Luminal乳腺癌的最有价值区域，从不同角度获取的PA/US图像为每个病变的区分提供了互补性贡献。

模型性能比较显示，DLRN模型在训练集和测试集中均表现出最优的鉴别性能，其校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验表明模型预测结果与实际结果具有良好的一致性。决策曲线分析(DCA)进一步证实了DLRN模型具有最高的临床实用价值。

研究结论表明，DLRN模型成功整合了PA/US影像特征与临床数据，能够有效区分早期Luminal与非Luminal乳腺癌，为术前分子亚型预测提供了可靠工具。该模型的高阴性预测值特别有助于避免对Luminal乳腺癌患者进行不必要的新辅助治疗，而将其引导至适当的内分泌治疗策略。

讨论部分强调，这是首项将PA/US成像的深度学习特征与影像组学特征相结合用于乳腺癌Luminal类型区分的研究。相比以往基于传统超声或MRI的研究，本研究采用的PA/US技术兼具形态学和功能学信息优势，特别是通过光声成像提供的氧饱和度信息为肿瘤代谢状态评估提供了重要依据。整合临床特征进一步约束和补充了影像特征，使模型既保持了高精度又具备良好的可解释性。

该研究的局限性包括单中心设计缺乏外部验证、使用单层图像可能丢失部分肿瘤信息、手动病灶勾画可能引入偏差以及使用单一厂商设备等。未来研究将通过多中心验证、探索半自动分割方法和纳入多厂商设备来提高模型的泛化能力。

总之，DLRN模型为乳腺癌分子亚型的术前无创预测提供了创新性解决方案，有望在临床实践中指导个性化治疗决策，减少侵入性活检的需要，具有重要的临床转化价值。该研究成果发表在《Breast Cancer Research》期刊，为乳腺癌精准医疗领域做出了重要贡献。