GLP-1受体激动剂通过代谢与抗炎途径在慢性肾病及IgA肾病中的再应用遗传证据

本研究基于大规模GWAS数据，运用孟德尔随机化方法探讨GLP-1RAs对CKD及IgAN的因果效应与作用机制。结果显示GLP-1R激活显著降低CKD（OR=0.83, p=9.22E?9）和IgAN（OR=0.70, p=2.11E?3）风险，并揭示FGF23抑制及代谢指标（BMI、HDL、HbA1c）的部分中介作用，为GLP-1RAs肾脏保护作用提供遗传学依据。

　　

尽管观察性研究提示胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与肾脏保护作用存在关联，但其因果机制尚未明确。本研究通过大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，采用双样本孟德尔随机化（MR）方法系统解析了GLP-1RAs对慢性肾病（CKD）、估算肾小球滤过率（eGFR）及多种肾小球疾病（包括IgA肾病、膜性肾病、肾病综合征和慢性肾小球肾炎）的因果效应，并进行了敏感性分析以验证结果稳健性。

研究中以糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖、2型糖尿病（T2DM）和糖尿病肾病（DN）作为阳性对照，证实基因预测的GLP-1受体激活可显著降低HbA1c（p=4.93×10^?15）和血糖水平（p=9.73×10^?5），并减少T2DM（p=2.45×10^?4）和DN（p=6.35×10^?4）风险，充分验证了遗传工具的可靠性。

进一步分析显示，GLP-1受体激活的遗传代理变量可降低CKD风险（OR=0.83, p=9.22×10^?9）、IgA肾病（IgAN）风险（OR=0.70, p=2.11×10^?3），并有助于肾功能保全（β=0.01, p=9.11×10^?3），但对其他CKD亚型未见显著影响。

中介分析揭示，成纤维细胞生长因子23（FGF23）的抑制介导了26.57%的eGFR改善效应和13.50%的CKD保护效应；代谢指标如体重指数（BMI）、高密度脂蛋白（HDL）和HbA1c也部分解释了GLP-1RAs对CKD和eGFR的益处（BMI分别介导2.08%的CKD和5.51%的eGFR效应；HDL介导0.79%的CKD和2.34%的eGFR效应；HbA1c介导8.25%的eGFR效应）。值得注意的是，只有BMI在IgAN中表现出中介作用。敏感性分析支持结果受多效性影响极小。

该研究为GLP-1RAs通过抗炎（FGF23）和代谢通路在CKD及IgAN中的再应用提供了强有力的遗传学证据，拓展了其临床应用前景。尽管基于欧洲人群的数据限制了结果的普适性，本研究仍为未来肾脏保护临床试验指明了FGF23和代谢调控作为关键靶点的重要方向。

作者声明无潜在利益冲突。