口服司美格鲁肽对比恩格列净治疗2型糖尿病的有效性：基于真实世界数据的PIONEER-2试验模拟研究

本研究通过真实世界数据模拟PIONEER-2试验，证实口服司美格鲁肽（GLP-1RA）相比恩格列净（SGLT2i）能更显著降低HbA1c（?0.35%, p<0.001），体重减轻效果相当但治疗持续性较低（HR=1.47）。结果支持口服司美格鲁肽在临床实践中的优势，为2型糖尿病（T2D）个体化治疗提供重要依据。

　　

1 引言

2型糖尿病（T2D）是一种慢性进展性疾病，给全球健康带来巨大负担，其主要原因在于并发症。据估计，意大利约有7.5%的人口受其影响。T2D的临床管理强调综合策略，包括严格控制血糖、调控血压和血脂、达到健康体重以及延缓或预防微血管和大血管并发症。

在治疗路径中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是基础选择，尤其适用于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏病的患者。2023年更新的意大利T2D治疗指南将SGLT2i定位为合并慢性肾脏病（CKD）或心力衰竭患者的一线治疗，并将GLP-1RA或SGLT2i作为既往有心血管事件患者的一线治疗。

这两类降糖药物具有不同的作用机制和互补效应。GLP-1RAs通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素和促进体重减轻发挥作用；而SGLT2is则通过肾脏葡萄糖排泄改善血糖控制，并通过利钠和血流动力学效应提供心肾保护。网络荟萃分析一致显示，GLP-1RAs能更大程度地降低HbA1c，而体重变化的差异则取决于所研究的GLP-1RA类型。口服司美格鲁肽作为首个口服给药的GLP-1RA，引发了人们将其与其他口服糖尿病药物（如SGLT2i）进行比较的兴趣。PIONEER-2研究解决了这一问题，这是一项为期52周的随机试验，涉及在二甲双胍基础上加用口服司美格鲁肽（14 mg）与恩格列净（25 mg）。在第26周，口服司美格鲁肽相比恩格列净实现了显著更大的HbA1c降低（?1.3% vs. ?0.9%；估计治疗差异?0.4%；p<0.0001），但体重变化相似。到第52周，司美格鲁肽在HbA1c和体重减轻方面均显示出优效性（平均体重减轻?4.7 kg vs. ?3.8 kg；p=0.0114），尽管胃肠道不良事件更为频繁。

在前瞻性的PIONEER REAL意大利研究中，口服司美格鲁肽（n=398）使HbA1c降低了0.9%（基线为7.8%），体重减轻了3.8 kg（基线为87.8 kg）。这些结果与在其他国家进行的PIONEER REAL项目以及其他真实世界研究中获得的结果一致。

基于PIONEER-2，本研究旨在利用真实世界电子健康记录数据模拟其设计。我们的目标是比较口服司美格鲁肽与恩格列净对HbA1c和体重轨迹的有效性，并评估治疗持续性。通过这样做，我们试图弥合随机试验效力与常规临床有效性之间的差距，为日常实践中T2D管理的治疗策略提供见解。

2 方法

2.1 研究设计

这是一项由意大利糖尿病学会推广的回顾性多中心真实世界研究，在意大利的专业糖尿病护理中心进行。数据从所有中心的相同电子图表系统中提取，并在提取时按照批准标准进行匿名化处理。该研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并获得了所有参与中心当地伦理委员会的批准。根据关于匿名化数据回顾性研究的国家规定，免除了患者的知情同意。

2.2 队列与暴露

我们纳入了在参与门诊定期随访的患者。纳入标准为：年龄18-80岁；电子记录中报告的T2D诊断；基线HbA1c >6.5%（48 mmol/mol）；在2021年12月之前（药物起始事件回顾性收集截止日期）开始使用口服司美格鲁肽或恩格列净；索引日期后至少有一个HbA1c值可用于评估主要结局。排除标准为：其他类型的糖尿病；年龄<18岁或>80岁；主要结局数据缺失。参与者被分为两组：（i）口服司美格鲁肽的新使用者；（ii）恩格列净的新使用者。新使用定义为在图表记录的全部既往病史中未接受过任何GLP-1RA或SGLT2i治疗的患者首次处方索引药物。索引日期定义为索引药物首次处方的日期。根据临床试验建议，我们定义了两个估计目标。对于治疗政策估计目标，参与者被认为暴露于索引药物直至最后一次可用观察，无论药物是否继续处方。这反映了在现实世界实践中开始治疗并根据常规护理进行管理时的有效性。对于试验产品估计目标，患者只要索引药物继续处方就被认为处于暴露状态，因此在药物停用时进行审查。在临床上，该估计目标分离了药物本身的药理效应，独立于持续性。

没有关于药房补充率和依从性的信息。持续性定义为在随访访视时确认处方，而非持续性定义为在随访访视时索引药物不再处方。由于每次访视都报告了专家处方的药物列表，因此停药日期设定为该药物不再包含在门诊药物列表中的日期。

2.3 变量定义

我们在基线时收集了电子图表中记录的以下信息。与回顾性真实世界研究性质一致，记录变量的方法未标准化。人口统计学：年龄、性别、糖尿病病程。人体测量学：体重和身高以计算BMI（kg/m²）。生命参数：常规访视期间测量的收缩压和舒张压。实验室值：空腹血糖、HbA1c、血脂谱（使用Friedewald公式计算LDL）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR，如参考文献中所述进行标准化）以及血清肌酐以使用CKD-EPI方程计算估计肾小球滤过率（eGFR）。并发症（视网膜病变基于数字视网膜检查定义；心血管疾病定义为卒中、心肌梗死或动脉血运重建病史）；用于治疗糖尿病和伴随心血管危险因素的药物。没有关于不良事件的信息。

在图表中可用的每次后续访视中，我们记录了体重、HbA1c、血清血脂、eGFR和UACR的更新值，以及处方疗法。

2.4 结局

主要终点是从基线到随访访视直至18个月的HbA1c变化。次要终点包括：达到HbA1c ≤6.5%的参与者比例、体重变化、达到体重减轻5%或更多的参与者比例、空腹血清甘油三酯、eGFR和UACR的变化。

2.5 统计分析

连续变量以均值（标准差）表示，而分类变量以数字（百分比）表示。使用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性，非正态变量在使用参数检验分析前进行对数转换。连续变量的比较使用Student's t检验，而分类变量使用卡方检验进行比较。为处理缺失值，我们通过链式方程进行了单次多变量插补（mice包，版本3.16.0），对预测矩阵和位置均采用默认设置，所有变量均用作预测因子。然后在插补数据集上进行倾向评分匹配（PSM），使用MatchIt包（版本4.5.5）。通过逻辑回归估计倾向评分，包括所有协变量，并使用最近邻匹配以1:2比率（处理组：对照组）进行匹配，无放回。通过以0.05为增量从0.1到1迭代测试值，确定最佳卡钳宽度为估计倾向评分标准差的0.15倍。排除共同支持区域外的对照受试者，并在受限样本上重新拟合倾向评分模型。匹配后证明令人满意的协变量平衡的平衡诊断基于绝对标准化均值差（SMD）低于0.1。选择1:2比率是因为初始样本量存在巨大不平衡，以便有效利用可用数据，改善协变量平衡而不过度拟合，并最小化残留混杂。结果测量随时间的变化使用重复测量混合模型（MMRM）进行分析。结果变量（例如HbA1c）是因变量，固定因子包括时间、组（暴露于口服司美格鲁肽或恩格列净）、时间与组的交互作用以及基线结果变量。作为方差结构，选择了一阶自回归。在敏感性分析中，将药物剂量作为MMRM的协变量输入，并报告调整后的效应大小。持续性作为时间事件终点使用Cox比例风险模型进行分析。选择p<0.05的传统阈值来定义统计显著性，不对各种终点进行分层检验。所有分析均在SPSS 21或更高版本以及R 4.4.1中进行。

3 结果

3.1 患者

数据库最初包含n=166名口服司美格鲁肽新使用者和n=6643名恩格列净新使用者的信息（图S1）。应用纳入/排除标准后，每组分别剩下n=109和n=3757名参与者。匹配前，两组在一些关键临床特征上不平衡。口服司美格鲁肽的新使用者年龄更大，病程更长，BMI更低，血压和血脂谱不同，CKD患病率更高但心血管疾病患病率更低，并且伴随药物组合不同（表S1和图S2）。

匹配后，纳入了n=105名口服司美格鲁肽新使用者和n=207名恩格列净新使用者。表1中显示的所有变量均良好平衡（SMD <0.1）。参与者（64%为男性）平均年龄65岁，糖尿病病程约10年，BMI为29 kg/m²，基线HbA1c为7.6%。III期或更严重CKD的患病率为17%，已确诊心血管疾病的患病率为12%。绝大多数患者服用二甲双胍，少数同时服用磺脲类药物、吡格列酮或基础胰岛素（<7%）。

3.2 暴露与持续性

口服司美格鲁肽以3 mg剂量起始，最大剂量为3 mg的患者占27.6%，7 mg占43.8%，14 mg占28.6%。恩格列净以10 mg起始的患者占76.6%，以25 mg起始的占23.4%。最终剂量为10 mg的占68.6%，25 mg的占剩余的31.4%。观察在18个月时结束，因为此后口服司美格鲁肽组的患者数量大幅下降。

口服司美格鲁肽组的停药率显著高于恩格列净组，HR为1.47（95% CI 1.11–1.91；p=0.007；图S3）。

3.3 血糖控制

分析基于每位患者中位数（IQR）4（2-6）个值进行，恩格列净组的频率更高（中位数5；IQR 2-8），而口服司美格鲁肽组较低（中位数3；IQR 2-4；p<0.001）。口服司美格鲁肽组的HbA1c改善显著优于恩格列净组（图1）。根据治疗政策估计目标，从两组基线均为7.6%开始，口服司美格鲁肽的HbA1c平均差异为?0.35%（95% CI从?0.49到?0.21；p<0.001；图1A）。估计治疗差异在9个月时为?0.55%，在18个月时为?0.44%（图1B）。调整药物剂量后，效应大小保持相似（平均HbA1c差异?0.38%；p<0.001）。试验产品估计目标产生两组间略大的差异，口服司美格鲁肽组的平均HbA1c差异为?0.42%（在9个月时达到?0.63%，在18个月时为?0.43%；图1D,E）。口服司美格鲁肽组有更多参与者达到HbA1c值≤6.5%，在18个月时该组超过50%（图1C,F）。

3.4 体重

两组间体重随时间的变化相似。对于治疗政策估计目标和试验产品估计目标，平均差异分别为?0.7 kg（p=0.057）和?0.6 kg（p=0.125）（图2A,D）。调整药物剂量后，差异变得统计学显著（平均差异?0.8 kg；p=0.032）。估计平均差异在9个月时两组非常相似（约?3 kg；图2B,E），而在18个月时体重减轻在口服司美格鲁肽组往往更明显，这对于试验产品估计目标名义上显著（?2.6 kg；95% CI从?5.2到?0.1；图2E）。在9个月时，恩格列净组有显著更多参与者体重减轻了5%或更多，而在18个月时该比例在数值上有利于口服司美格鲁肽（图2C,F）。

3.5 其他终点

血清甘油三酯、eGFR和UACR随时间的变化见表S2。根据治疗政策估计目标和试验产品估计目标，未观察到任何这些附加终点的显著组间差异。

4 讨论

在这项模拟PIONEER-2试验的真实世界研究中，口服司美格鲁肽在18个月内相比恩格列净实现了显著更大的HbA1c降低，而体重减轻在组间总体相当，在18个月时口服司美格鲁肽有轻微优势。口服司美格鲁肽的治疗持续性较低，表明在现实生活环境中可能存在耐受性或依从性限制。

我们的发现与PIONEER-2试验一致，但该研究在显著关键方面存在差异（表2）。在设计方面，PIONEER-2是一项为期52周的多中心、开放标签试验，将822名参与者随机分配至口服司美格鲁肽14 mg或恩格列净25 mg，而当前研究是一项使用来自意大利糖尿病中心的匹配真实世界队列的回顾性观察模拟，包括105名使用司美格鲁肽的患者和207名使用恩格列净的患者。PIONEER-2的随机性质提供了更高水平的证据并最小化了偏倚，而当前研究试图通过匹配来减轻选择偏倚，但不能排除残留混杂。真实世界研究中的参与者年龄更大，HbA1c和BMI更低，并且与在严格试验程序下招募和随访的PIONEER-2参与者相比，CKD患病率更高。入组标准也不同，因为我们纳入了HbA1c >6.5%的口服司美格鲁肽或恩格列净新使用者，而PIONEER-2参与者的HbA1c在7.0%至10.5%之间。在我们的研究中，HbA1c的下限更宽松，这与使用现代糖尿病药物治疗实现更雄心勃勃的血糖目标的可能性一致。真实世界研究中的样本量较小，并且尽管随访延长至18个月，但一部分参与者达到了18个月的时间点，而PIONEER-2保持了受控的52周持续时间。重要的是，伴随药物也不同：真实世界患者有不同的背景治疗，反映了临床实践，而PIONEER-2将背景治疗限制为仅使用二甲双胍。

尽管存在这些显著差异，但结果的方向极其一致。我们能够证实口服司美格鲁肽相比恩格列净具有优越的血糖控制。我们的真实世界研究中口服司美格鲁肽的HbA1c差异（?0.4%）与PIONEER-2中报告的（从?0.4%到?0.5%，取决于估计目标）密切一致，支持了该发现在不同背景下的稳健性。在现实世界中，相当大比例的患者接受了非最大剂量的口服司美格鲁肽（仅28.6%达到14 mg），这与许多关于口服司美格鲁肽在包括意大利在内的许多国家使用的报告一致，表明少数患者达到14 mg剂量。这可能与司美格鲁肽较高的停药率有关，可能反映了限制滴定的耐受性问题。在恩格列净组，大多数参与者保持在10 mg剂量，反映了在III期试验和恩格列净心血管结局试验中25 mg剂量相对于10 mg剂量的边际增量效应。与PIONEER-2试验（8.1%）相比，较低的基线HbA1c（7.6%）以及较低的药物剂量可能导致真实世界中口服司美格鲁肽和恩格列净的HbA1c降低幅度低于试验中观察到的结果。然而，在药物起始时较低的HbA1c使得相当大比例的参与者（在18个月时坚持使用口服司美格鲁肽的患者中近60%）实现了HbA1c值<6.5%。

除了血糖控制，体重管理已成为全面以人为本的T2D护理的主要目标。PIONEER-2试验显示口服司美格鲁肽在52周时对体重减轻具有优效性，但在26周时没有。我们的真实世界研究显示两组的体重轨迹相似。口服司美格鲁肽的体重结果在临床实践中可能更可变，可能由于剂量滴定限制。在此背景下，口服司美格鲁肽的较低持续性是一个关键发现，可能反映了在PIONEER-2中也显著的胃肠道耐受性问题。口服司美格鲁肽的较低真实世界剂量可能解释了本研究中观察到的延迟体重减轻，因为GLP-1RA的体重减轻强烈依赖于剂量。

据我们所知，这是第一个直接比较口服司美格鲁肽与恩格列净的试验模拟。在PAUSE研究中，采用基于倾向评分的方法来减少偏倚，每周一次司美格鲁肽的新使用者在1年时比SGLT2i新使用者有显著更大的体重和HbA1c改善。在一项对>11000名GLP-1RA（主要为度拉糖肽）或SGLT2i（主要为达格列净）新使用者的长期观察中，我们发现GLP-1RA允许更好和持久的血糖控制，平均HbA1c差异约为0.2%，但体重减轻不太显著。这被另一项真实世界研究证实，并与比较SGLT2i和GLP-1RA（排除高剂量司美格鲁肽/度拉糖肽和替尔泊肽）的网络荟萃分析一致。然而，就多个终点而言，真实世界数据表明，GLP-1RA和SGLT2i治疗在同时实现HbA1c、体重和血压益处方面可能是等效的。比较GLP-1RA和SGLT2i的研究中获得的异质性结果不仅源于不同的设计和研究的分子，还可能依赖于患者表型，如MASTERMIND倡议所阐明的那样，表明基于患者特征个体化治疗的可能性。

对于我们的结果的临床解释，重要的是要考虑到全面的T2D管理超出了HbA1c和体重目标。专门试验已证明口服司美格鲁肽和恩格列净对慢性糖尿病并发症具有显著保护作用。在EMPA-REG结局试验中，在患有T2D和心血管疾病的人群中，恩格列净减少了心血管事件、心血管和全因死亡率、心力衰竭住院和不良肾脏结局。从其他试验中收集的一致结果证实了恩格列净对心力衰竭和肾脏结局的强保护作用。在SOUL试验中，在患有T2D和心血管疾病的人群中，口服司美格鲁肽降低了心血管事件发生率，对心肌梗死和外周动脉粥样硬化有显著影响。在真实生活中，我们先前证明了接受SGLT2i与GLP-1RA的T2D患者有更好的心血管结局。因此，与当地和国际指南一致，治疗个性化应考虑这些对硬终点的已证明益处，以及实现血糖和体重目标的概率。

我们希望承认重要的研究局限性。观察性非随机设计本质上容易产生偏倚，主要由于未测量的混杂。匹配前组间基线特征的差异表明不同表型的患者接受了不同研究药物的强化治疗。即使成功匹配了几个关键变量，也不可能消除这种适应症混杂。目前尚不清楚解决混杂的替代方法（例如IPTW）是否会产生不同的结果。此外，在常规临床护理下记录的数据质量，通常以非标准化方式，通常低于试验环境中记录的数据。一些关键实验室数据（例如eGFR、UACR、甘油三酯）的缺失相当严重：尽管使用插补来实现匹配，但这可能增加了一些次要结局的不确定性。有限的样本量降低了一些相关次要终点（包括肾功能和损伤标志物）的精确度，并限制了进行有临床意义的亚组分析的能力。此外，许多患者逐渐失访，因此后期时间点的估计可靠性较低。因此，需要更大、更长的真实世界研究来全面比较这些重要终点。缺乏关于不良事件、胃肠道耐受性和药物依从性的信息阻碍了对治疗持续性和与口服司美格鲁肽更高停药相关因素的更适当评估。即使观察时间比PIONEER-2试验长，只有一部分患者达到了18个月的观察，并且随访持续时间与慢性疾病管理相比相对较短。最后，该研究在意大利的专业糖尿病诊所进行，因此限制了向初级护理或其他地理环境的普遍适用性。

5 结论

这项PIONEER-2试验的真实世界模拟证实了在常规护理下，口服司美格鲁肽相比恩格列净在T2D患者中具有优越的血糖效能，体重减轻相当，但治疗持续性较低。这些发现表明口服司美格鲁肽在试验中观察到的优势可以转化为实践。

作者贡献

GPF设计研究，分析数据，并撰写手稿。EL, SP研究并分析数据，并撰写手稿。AG, MG, MS, MT, GP收集数据并修订手稿。AA, AS, AC设计研究，提供支持和监督，并修订手稿。所有作者批准了手稿的最终版本。

致谢

作者无内容报告。由帕多瓦大学 facilitated 开放获取出版，作为Wiley - CRUI-CARE协议的一部分。

资金信息

本研究得到意大利糖尿病学会的支持。

利益冲突声明

GPF获得来自阿斯利康、勃林格殷格翰、Guidotti、礼来、诺华、诺和诺德和赛诺菲的酬金、讲座或咨询委员会费用。AG获得来自阿斯利康、礼来和诺和诺德的讲座费用。GP报告来自礼来的咨询、咨询委员会或演讲酬金，来自拜耳的咨询或咨询委员会参与，以及来自诺和诺德的咨询。AA获得来自默沙东、阿斯利康、诺华、勃林格殷格翰、赛诺菲、Mediolanum、强生、诺和诺德、礼来、施维雅和武田的研究资助、讲座或咨询委员会费用。AS担任诺和诺德、三共和赛诺菲的咨询委员会成员，并获得来自阿斯利康、拜耳、礼来、诺和诺德和赛诺菲的演讲费用。AC获得来自阿斯利康、礼来和诺和诺德的资助。他还获得来自雅培、阿斯利康、勃林格殷格翰制药、礼来、默沙东、Menarini、诺和诺德、赛诺菲、Sigma-Tau和武田的演讲费用并提供咨询委员会服务。EL, SP, MG, MS和MT无内容披露。