综述：英国小儿内分泌与糖尿病学会（BSPED）关于18岁以下儿童和青少年前3期1型糖尿病的最佳实践建议

本综述系统阐述了英国针对儿童青少年1型糖尿病（T1D）前驱期的筛查、监测及干预路径。核心在于通过检测胰岛自身抗体（IAb）实现早期识别（≥2种IAb定义为早期T1D），依据血糖状态进行分期（Stage 1-3），旨在预防糖尿病酮症酸中毒（DKA）、实现“软着陆”式胰岛素起始，并为疾病修饰疗法（如Teplizumab）的应用提供窗口。推荐整合多模态监测（HbA1c、OGTT、CGM、SMBG）及个体化随访策略，同时关注单IAb阳性者的风险分层管理。

　　

摘要

全球范围内儿童1型糖尿病（T1D）筛查日益普及。本文旨在为英国医疗环境下，通过检测四种胰岛自身抗体（IAb）：抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、抗胰岛素抗体（IAA）、抗IA2酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）和抗锌转运体8抗体（ZnT8A），识别出的临床前T1D儿童及青少年（<18岁）提供一套全面的管理路径。确认存在≥2种IAb的个体即处于T1D早期阶段（无症状期），其可分为：Stage 1（≥2 IAb伴血糖正常）和Stage 2（≥2 IAb伴血糖异常）。Stage 3 T1D则意味着达到T1D的诊断阈值，此时可伴或不伴糖尿病症状。

筛查与监测计划的目标是降低诊断时糖尿病酮症酸中毒（DKA）的不良临床后果，并识别那些可能受益于疾病修饰疗法以延迟或逆转胰岛素需求进展的儿童。额外益处包括避免住院以及为“软着陆”式进入T1D做好准备。为实现这些益处，儿童应接受监测；然而，许多个体在研究背景下拒绝随访。因此，我们描述了一条适用于从筛查计划和临床护理环境中识别出的儿童的路径。

该路径包含5个主题（IAb确认、早期T1D个体监测、起始胰岛素、单IAb阳性监测，以及可用于实施过程中评估路径的审计标准）。

What's new?

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  一套涵盖早期T1D诊断、监测和起始胰岛素的英国护理路径。
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  为家长提供的支持材料。
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  用于在实施过程中评估路径的审计标准。

1 背景

1.1 1型糖尿病分期

通过检测针对胰岛素（IAA）、谷氨酸脱羧酶（GADA）、IA2酪氨酸磷酸酶（IA-2A）和锌转运体8（ZnT8A）的胰岛自身抗体（IAb），可以在症状出现前识别T1D。存在≥2种IAb表明T1D自身免疫过程已经开始，并分为3个不同的代谢阶段（表1，图1）：

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  第1阶段（血糖正常）
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  第2阶段（血糖异常）
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  第3阶段（高血糖）

表1：T1D分期标准（改编自参考文献3）

阶段	胰岛自身抗体数量	FPG (mmol/L)	120分钟OGTT血糖 (mmol/L)	HbA1c (mmol/mol)	其他标准
风险	单个/短暂单IAb阳性	<5.6	<7.8	<39	–
1	≥2	<5.6	<7.8	<39	–
2a	≥2	5.6–6.9	7.8–11.0	39–47 或 较首次Stage 2测量值升高≥10%	OGTT 30、60或90分钟血糖≥11.1 mmol/L；CGMc >7.8 mmol/L的时间>10%（基于10天连续佩戴）并经至少1项非CGM血糖测试确认
3b	≥1	≥7.0	≥11.1	≥48	有症状时单次随机静脉血糖≥11.1 mmol/L；无症状时两次随机静脉血糖≥11.1 mmol/L；CGMc >7.8 mmol/L的时间>20%（基于10天连续佩戴）并经至少1项非CGM血糖测试确认

^a Stage 2 T1D：需满足至少2条标准或在两次场合满足相同标准。

^b Stage 3 T1D：持续高血糖，伴或不伴症状，通过一条或多条所列标准测量并确认。无症状时，Stage 3 T1D需要确认性测试。

^c CGM目前未纳入ADA或ISPAD指南的T1D分期标准。如使用，理想情况下CGM应盲态并由训练有素的HCP解读。

图1：糖尿病分期（经许可取自参考文献2，改编自Insel等人参考文献1）

胰岛自身抗体包括抗胰岛素、谷氨酸脱羧酶、胰岛抗原2和胰岛特异性锌转运体抗体。T1D，1型糖尿病。

1.2 识别有进展为临床T1D风险的个体

具有遗传风险且≥2种IAb（Stage 1或2 T1D）的儿童在15年内进展为临床疾病的风险为80%–90%。进展至Stage 3 T1D的时间各不相同，并受多种因素影响。进展率在10岁前出现IAb的儿童中最高，尤其是在3岁以下儿童以及IA-2A阳性者中（表2）。体重指数（BMI）升高也可能是进展的风险因素。

表2：进展至需要胰岛素的风险因素

特征	信息
年龄 ≤10岁	首次检测到IAb的年龄越小，以及检测后的头2年，进展风险越高
抗体 ≥2种胰岛自身抗体；IA-2A阳性	≥2种：15年进展风险84%；≥3种：15年进展风险92%
HbA1c	连续两次样本HbA1c ≥41 mmol/mol，或两次连续测量（间隔3-12个月）HbA1c升高≥10%（即使低于48 mmol/mol）
CGM	>7.8 mmol/L的时间≥10%

仅有单一IAb的儿童风险较低（后续15年内进展风险为10%–15%），需要不同的随访路径。因此，如果检测到一种IAb（或胰岛细胞抗体[ICA]或3屏ELISA测试阳性），测量个体IAb非常重要，这将影响随访路径。

1.3 筛查1型糖尿病的潜在益处与危害

提供IAb检测和监测的筛查计划已证明可改善患者相关结局，包括降低糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险、降低诊断时HbA_1c水平以及减少诊断时住院人数。被识别处于早期T1D的儿童（及其父母）可以获得支持、渐进式教育和准备，从而以有计划的方式开始临床T1D管理，即胰岛素治疗的“软着陆”。这也是提供预防性药物（如果可用时）和招募进入试验的机会，这是当前研究的重点。Teplizumab（一种抗CD3疗法）已被美国FDA批准用于治疗8岁及以上患有Stage 2 T1D的儿童和成人。Teplizumab已显示可中位延迟T1D发病2-3年。英国药品和保健品管理局（MHRA）已批准teplizumab用于8岁及以上Stage 2 T1D成人和儿童。Teplizumab在英国的获取目前正由英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）评估。

正如预期，当父母（尤其是母亲）得知孩子IAb阳性时，心理困扰（焦虑、抑郁）会增加；尽管在Fr1da研究中，IAb阳性儿童父母的心理困扰（抑郁）在6-12个月内恢复至基线。然而，在TEDDY研究中，仅当被告知孩子IAb阴性时，仅具有遗传风险儿童父母的焦虑水平才会降低。首次IAb筛查后的退出率可高达50%。筛查计划的益处（DKA减少）仅在积极监测的背景下可见，而非单独筛查。一个实用且鼓励参与的监测计划至关重要。目前尚不清楚生活在风险认知中的长期影响，例如对生活方式、行为和情绪的影响；正在进行的研究旨在解决这些知识缺口。

2 路径介绍

本路径适用于管理已识别为IAb阳性但尚未开始胰岛素治疗的儿童和青少年（CYP）。我们提供了一个逐步的临床护理路径，涵盖诊断和IAb确认、首次门诊预约、随访以及向临床疾病过渡的CYP起始胰岛素治疗（图2）。我们还包含了针对单一IAb阳性个体的路径。一个关键目标是教育医疗保健专业人员，并提供简单、实用和可操作的指导，具有清晰的决策点，适用于英国（UK）医疗环境。

图2：筛查和监测路径概览

代谢分期仅适用于具有2种或更多胰岛自身抗体的个体。监测路径的细节在图3中概述。Stage 3的诊断依据表1中概述的标准。

本文提出的建议改编自《国际共识指南：监测胰岛自身抗体阳性前3期1型糖尿病（T1D）个体》。这些建议遵循其他共识声明。我们承认在英国，大多数患有T1D的CYP在二级医疗中管理，但初级医疗在识别新发T1D的CYP中也起着关键作用。该路径适用于偶然发现IAb的CYP，或通过筛查计划识别的CYP。

本文档将根据新出现的证据进行更新，以确保建议基于证据且可实施。因此，该文件应被视为“活文件”，欢迎反馈。

2.1 定义

T1D风险：单一或短暂单一IAb。

早期T1D：定义为存在2种或更多针对IAA、GADA、IA-2A或ZnT8A的IAb，理想情况下记录自两个独立样本。

3 路径概述：实用指南

该路径包含5个主题（IAb确认和诊断、早期T1D个体监测、起始胰岛素、单IAb阳性监测，以及可用于实施过程中评估路径的审计标准）。

3.1 主题1：IAb确认和诊断

一旦通过研究或临床护理识别出儿童IAb阳性，需要在3个月内进行确认，以（a）减少假阳性，（b）确定单一或多重IAb状态的存在和持续性，这将指导随访路径。确认性测试理想情况下应在第二个样本中进行（“双重规则”）。此确认性测试应在 established 的实验室内进行，使用适用于一般人群参考标准的截断值。在英国，这可通过英国胰岛自身抗体登记处（UKIAbRegistry）获得。然而，如果在初始测试中识别出具有≥2种IAb的儿童，若确认性测试预计有显著延迟，应在确认前提供随访。在确认有多重IAb的儿童中，逆转相对少见，并且尽管逆转者进展至Stage 3 T1D较慢，但进展仍然存在；因此，应继续随访。

3.1.1 关于其他抗体测量的说明

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  ICA（多种抗原，未定义；主观测量），阳性需要在个体测定中确认。
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  3屏Elisa：用于GADA/IA-2A/ZnT8A的良好一线筛查测试，但阳性需要在个体测定中确认。

3.2 主题2：早期T1D个体的监测（具有2种或更多胰岛自身抗体的儿童或年轻人）

3.2.1 首次门诊预约

优先事项应包括确认性测试（3.1）、代谢分期、监测方式选择和支持。

3.2.2 代谢分期

分期很重要，可为家庭提供关于预期进展率的信息（图1），并为随访频率和选择提供信息。在研究环境中，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）用于T1D分期。当结合其他指标（如年龄、性别和IA-2A状态）创建综合评分时，它可以改善关于进展风险的信息。在临床实践中，如果目标是DKA预防和胰岛素治疗准备，这可能不可行或非必要。当适用时，可以测量随机静脉血糖/HbA_1c（表1）。在研究环境中，包括评估延迟疾病发作的药物干预资格时，需要准确的分期。

仅凭毛细血管血糖不应用于确认临床/Stage 3 T1D：见表1。

3.2.3 实用步骤

全科医生（GP）：在初级保健电子健康记录中标记“风险”状态；添加SNOMED代码（1290118005）。考虑在临床记录上添加“弹出窗口”，以在儿童就诊于初级保健时突出显示此风险。

3.2.4 儿科糖尿病多学科团队（MDT）

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  提供糖尿病/儿科心理学家的支持以管理父母/儿童的焦虑
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  向父母和CYP提供教育材料（见家长模板信函，附录A）
• •
  在医院电子记录上标记风险状态，建议儿童因任何原因就诊时测量血糖
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  教育关于T1D的体征和症状
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  提供家用毛细血管血糖和酮体仪；提供使用教育和安全网建议（见3.2.6）
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  在诊所进行毛细血管血糖/HbA_1c检测并解释其含义
• •
  确定代谢阶段 - 可能需要静脉血样本
• •
  沟通风险和计划随访（见我的监测计划，附录B）
• •
  向初级保健沟通风险
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  转介至英国胰岛自身抗体登记处

3.2.5 随访：监测选项

按年龄和分期的推荐随访计划（图3，表3）

图3：胰岛自身抗体阳性儿童的随访路径（改编自Haller等人）

建议根据随访频率进行门诊预约。IAb = 针对IAA、GADA、IA-2A和ZnT8A的胰岛自身抗体。OGTT = 口服葡萄糖耐量试验。

门诊预约建议根据随访频率进行（图3）。根据个人偏好、地区和资源可用性，有多种随访方式可用（表3）。主要手段可能包括随机静脉血糖、自我监测血糖（SMBG）和HbA_1c。可以间歇性提供实时连续血糖监测（CGM）用于Stage 2或早期Stage 3 T1D；然而，非盲态使用尚未为此目的得到验证。目前在英国NHS中也没有普遍同意的资金流可用于此。OGTT已用于研究监测计划，但并非总是耐受良好，并且如果测试目的是临床护理中的DKA预防，可以使用侵入性较小的替代方法。

表3：Stage 1和2 T1D的分期和随访选项（改编自参考文献23）

指标	优点	缺点	用途
OGTT	金标准	频繁抽血；重现性差；需要及时样本处理和分析	用于疾病分期和预测进展；可与其他指标结合提供更准确的风险评估评分
随机静脉血糖	单一样本	抽血	提供与2小时OGTT血糖相似的信息
HbA1c	高特异性	敏感性差	静脉或毛细血管血；关于进展至胰岛素治疗风险的信息：≥41 mmol/mol或3-12个月间隔两次连续测量升高>10%
CGM	实时监测	佩戴频率和持续时间不确定；盲态不易获得且可接受性未知	关于进展至胰岛素治疗风险的信息：>7.8 mmol/L的时间>10%；关于Stage 3 T1D的信息：>7.8 mmol/L的时间>20%
SMBG	使用简单，提供即时结果	假阳性；最佳测试频率不确定	即时结果

随机静脉血糖

可以在测量HbA_1c的同时采集随机静脉血糖。一项研究中，≥7.8 mmol/L的截断值与至Stage 3 T1D的中位时间1年相关。如果是在餐后2小时采集，它可以提供与2小时OGTT后静脉血糖相似的预测特性。

HbA_1c

多学科糖尿病团队熟悉HbA_1c的使用，它提供了一个实用且易于获取的工具来测量血糖暴露。HbA_1c值相对不敏感，并受红细胞更新影响。它可能滞后于真实的高血糖，因此不建议单独使用HbA_1c进行监测。然而，重复的HbA_1c评估可以指示进展，并且是一种有用且微创的方法，也允许家庭采集。在进展的儿童中，HbA_1c可在临床发病前2年内在非糖尿病范围内升高。已证明，HbA_1c在两次连续测量（间隔3-12个月）上升≥10%或HbA_1c ≥41 mmol/mol表明进展至临床疾病的风险中位时间为12个月。该指标现已纳入分期标准（表1）。

这可以是一个有用的窗口期来开始糖尿病教育，可以根据需要由多学科团队的成员进行个性化教育。

SMBG

如果静脉采样不可能或不实用，推荐毛细血管血糖采样。家庭血糖监测是一种实用、低成本的方法，可以使家庭在家庭监测中赋能，尽管证据基础有限。我们建议所有具有≥2种IAb的儿童应配备家庭血糖和酮体仪，并提供使用、频率和安全网限制的教育（见附录B，我的监测计划）。

SMBG时机

理想情况下，SMBG应在富含碳水化合物的餐后2小时进行，因为餐后血糖升高通常较早出现。由于一些儿童在出现IAb后可能迅速进展，应在首次门诊预约后更频繁地测量SMBG以确保进展不是迫在眉睫；例如，每2周一次，持续4周，然后每月一次，持续3个月。如果血糖在Stage 1保持稳定（餐后2小时低于8 mmol/L），则SMBG可以在生病时、每1-3个月进行一次，并根据图1中的时间表进行。

由于具有≥2种IAb的儿童在生病时可能出现间歇性和显著的高血糖，也需要在生病时或有糖尿病体征/症状时进行定期家庭血糖测试。

安全网（医院护理）

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  餐后血糖 >14 mmol/L，检查酮体 – 如果血糖 >14 mmol/L伴有症状或酮体 >0.6 mmol/L，需当天在医院寻求医疗关注。如无酮体，在工作时间内致电临床团队。
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  血糖 11.1–14 mmol/L，开始定期监测；如无酮体，在工作时间内致电临床团队。
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  血糖 8–11 mmol/L，开始每周测试三次，非紧急通知临床团队 – 考虑是否为Stage 2；考虑重复HbA_1c和随机静脉血糖。
  安全网（初级保健）
  初级保健中记录的SMBG ≥11.1 mmol/L需要当天转诊至二级保健的儿科糖尿病专家。

CGM

适应症

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  Stage 2 T1D，用于识别进展至需要胰岛素的儿童。葡萄糖>7.8 mmol/L的时间大于10%表明80%的个体将在12个月内进展至需要胰岛素。当地团队可能希望利用这段时间开始糖尿病教育。
• •
  Stage 3 T1D，用于告知如何起始胰岛素（胰岛素类型和时机）（见3.3）
  在认为CGM具有临床用处且当地NHS可用的地方，CGM可被视为监测的一个选项。然而，尽管实用，CGM使用的证据基础和在普通人群儿童中的可接受性，特别是在非盲态情况下，需要进一步研究。截断值并非普遍同意（表1）并且源自盲态使用。非盲态佩戴的使用可能会影响行为，特别是食物摄入；因此，既定的截断值可能不适用。使用CGM有可能加剧焦虑。必须提供其使用的教育。间歇性使用的实时CGM可能对用于Stage 2以告知家庭/HCPs关于相对进展时间，以及用于早期Stage 3以告知胰岛素治疗的类型和时机具有价值。

3.3 主题3：起始胰岛素

当儿童被识别处于早期T1D时，大多数将处于Stage 1（血糖正常）。对于那些处于Stage 1（血糖正常）或Stage 2（血糖异常）的儿童，监测将揭示 evolving 的高血糖。Stage 1或Stage 2不需要胰岛素。

3.3.1 Stage 3 T1D的确认

为确认Stage 3 T1D，个体应满足公认的诊断标准（见表1）。存在症状时，需要一项糖尿病诊断测试；无症状时，需要两项。

不应仅根据毛细血管血糖或CGM测量值诊断Stage 3 T1D。

3.3.2 决定何时开始胰岛素治疗

在早期Stage 3 T1D中，儿童可能没有高血糖症状。评估非常年幼儿童的多尿和多饮渗透症状可能很困难。还应考虑其他临床特征，例如体重减轻或运动能力下降。关于何时以及如何在无症状儿童中开始胰岛素治疗的决定缺乏证据，需要进行整体评估，考虑胰岛素治疗的负担、安全性和家庭选择。需要MDT参与以提供教育和支持。

我们推荐一种旨在达到目标的 approach，根据Besser和Griffin的建议。尽管并非基于证据，但这源自糖尿病控制与并发症试验/糖尿病干预与并发症流行病学（DCCT/EDIC）研究的证据，该研究表明早期血糖控制对肾脏和心血管结局具有长期有益 effects，即所谓的“代谢记忆”效应。

确诊的Stage 3 T1D

应在其他方面健康且无症状的儿童中开始频繁和规律的SMBG或连续CGM。

收集数据而非根据一次性测试进行干预非常重要。

3.3.3 胰岛素类型

早期Stage 3 T1D中胰岛素治疗的类型和时机缺乏证据。初始胰岛素治疗的选择应个体化，根据临床需要逐步调整。

从生理学上讲，处于早期Stage 3 T1D的儿童可能最初失去第一时相胰岛素分泌，导致餐后血糖升高，通常在一顿大餐后或一天中最后一餐后最为明显。这可以用餐时胰岛素治疗。

精确的碳水化合物计数可能无法实现；处于早期Stage 3 T1D的儿童通常对胰岛素明显敏感，只需要少量胰岛素，超过一个碳水化合物阈值。

3.3.4 与初级保健的互动

就诊于初级保健且毛细血管血糖 >11.1 mmol/L的儿童应在当天转诊至儿科糖尿病服务。

3.3.5 糖尿病MDT在支持患有Stage 1-3（“早期”）T1D的儿童和家庭中的建议角色

教育信息（需要教育材料，正在开发中）

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  解释T1D的分期
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  讨论从早期T1D到起始胰岛素的风险和路径
• •
  教授关于家庭血糖和酮体监测/CGM，以及正常值
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  解释T1D的体征和症状
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  向父母提供值班电话号码以及何时呼叫
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  碳水化合物意识
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  生活方式/体重管理，特别是对于BMI SDS升高的个体
• •
  要讨论的其他主题包括：应对、内疚、适应以及为T1D生活做准备。

3.4 主题4：具有单一胰岛自身抗体的儿童或年轻人

“双重规则”也适用于那些识别出单一阳性IAb的个体。

3.4.1 差异解释：单一与多重IAb状态

对确认具有单一阳性IAb儿童的随访路径（图1）反映了以下知识：(a) 与具有≥2种IAb的儿童相比，进展风险较低（10%–15% vs. 84%）；(b) 50%逆转为阴性；(c) 最高的进展风险（15%中的10%）发生在成为IAb阳性后的头2年内；并且在最年轻的年龄组（5岁以下）。对于年幼儿童，单一IA-2A阳性者（40.5%）的进展也高于GADA（12.9%）或IAA（13.1%）阳性者。

对于年幼儿童，在首次检测到自身抗体后的头2-3年内进行代谢和自身抗体监测频率是关键，因为这是从风险单一体进展为早期T1D多重IAb阳性最可能发生的时期，但也可能逆转为阴性IAb。

经过3年监测后，IAb状态可预测未来风险。在TEDDY研究中，在T1D遗传风险增加（HLA II类基因）的儿童中，那些保持单一IAb阳性的儿童患T1D的风险为每100人年1.8例；逆转为阴性状态的儿童风险为每100人年0.14例，从未IAb阳性的儿童风险为每100人年0.06例。进展为多重阳性IAb状态的比率也随年龄增长而下降。

3.4.2 对单一IAb阳性儿童的监测建议（图1）

• •
  年龄≤3岁的儿童，监测IAb状态、随机静脉或毛细血管血糖和HbA_1c，每6个月一次，持续3年；然后此后每年一次，再持续3年。如无进展为多重IAb，停止自身抗体和代谢监测，并告知临床疾病风险。
• •
  首次阳性测试时年龄>3岁的儿童，监测IAb状态、随机静脉或毛细血管血糖和HbA_1c，每年一次，持续3年。如无进展为多重IAb，停止自身抗体和代谢监测，并告知临床疾病风险。
• •
  对于在监测期间逆转为血清阴性或未进展的单一IAb儿童，应提供教育，强调潜在症状和DKA意识，并可停止随访。

3.5 主题5：实施与审计标准

这是首个推荐疾病发作前个体临床路径的英国指南。我们提出了用于实施和评估该路径的建议审计标准。

建议的审计标准是：

1. 1.
   经批准实验室确认胰岛自身抗体状态
2. 2.
   关于阳性IAb状态意义的教育
3. 3.
   关于并提供血糖和酮体监测设备的教育
4. 4.
   讨论加入英国胰岛自身抗体登记处
5. 5.
   遵守监测建议（如图3所示）：
   1. 1.
      具有2种或更多阳性IAb的CYP
   2. 2.
      首次阳性测试时年龄 under 3岁的单一IAb儿童
   3. 3.
      首次阳性测试时年龄 over 3岁的单一IAb儿童
   4. 4.
      在监测期间从单一IAb阳性逆转为血清阴性的儿童
6. 6.
   每年进展至Stage 3 T1D的IAb阳性CYP数量
7. 7.
   每年起始胰岛素的IAb阳性CYP数量，包括胰岛素方案
8. 8.
   每年发生DKA的IAb阳性CYP数量
9. 9.
   每年获得心理支持的IAb阳性CYP家庭数量
10. 10.
    临床T1D诊断时的住院情况（普通病房/重症监护/高依赖病房）

致谢

（略）

资金信息

（略）

利益冲突声明

（略）

附录A：家长模板信函

（内容为给家长的告知信模板，解释IAb阳性的意义、T1D知识、症状（4Ts）、后续步骤及可用支持，此处略去详细内容）

附录B：我的监测计划

（内容为个性化的监测计划表，包括分期信息、联系方式、家庭血糖监测计划、其他测试安排等，此处略去详细内容）