胃微生物组对短期质子泵抑制剂联合高剂量罗伊氏乳杆菌的耐受性研究：一项针对幽门螺杆菌感染成人的随机对照试验

本研究发现，短期（4周）使用质子泵抑制剂（PPI）联合高剂量罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）对幽门螺杆菌（H. pylori）感染成人肠道菌群组成未产生持久影响。尽管L. reuteri在干预期间短暂定植，但未改变α多样性（Shannon指数）或β多样性，表明肠道微生物组具有高度恢复力。该研究为PPI和益生菌在H. pylori根除治疗中的安全性提供了重要微生物学依据。

　　

引言

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种全球高发的胃部病原体，感染约半数世界人口，通常在儿童期获得。其根除治疗通常需要抗生素联合抑酸药物的多药方案。近年来，益生菌作为辅助治疗手段被广泛研究，以提高根除率并减少治疗相关副作用。多项荟萃分析表明，添加益生菌（特别是双歧杆菌和乳杆菌属）可显著改善根除效果并降低胃肠道不良反应。

罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）作为一种具有潜力的益生菌菌株，可通过产生抗菌代谢物（如罗伊素和有机酸）抑制H. pylori生长，并帮助重建胃部微环境平衡。然而，益生菌的作用通常具有菌株特异性且多为暂时性，即使在给药期间能够主导肠道菌群，治疗后的持续定植也较为罕见。

质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors, PPIs）通过提高胃内pH值以增强抗生素疗效，但已知会对胃肠道微生物组造成扰动。长期使用PPIs与肠道菌群失调相关，包括α多样性下降、有益菌群（如瘤胃球菌科和毛螺菌科）减少，以及口腔和上消化道细菌（如链球菌科、放线菌属和罗氏菌属）在远端肠道的过度生长。这些变化可能增加患者发生小肠细菌过度生长（SIBO）和艰难梭菌感染的风险。

材料与方法

本研究为一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在意大利萨萨里大学进行。共招募26名H. pylori阳性成人患者，随机分为两组：一组接受Pantoprazole（20 mg，每日两次）联合高剂量L. reuteri（Gastrus，包含DSM 17938和ATCC PTA 6475菌株，每次2×10⁸ CFU，每日七次）；另一组接受Pantoprazole加安慰剂。治疗周期为4周。

分别在治疗前（T0）、治疗结束（T1）和治疗后1个月（T2）收集粪便样本，并通过鸟枪法宏基因组测序进行分析。使用MetaPhlAn4进行物种注释，通过α多样性（Shannon指数）和β多样性（NMDS、PERMANOVA）评估微生物组变化，同时采用机器学习方法（PLS-DA）识别组间差异特征。

结果

所有26名患者完成研究，无重大方案偏离。微生物学分析显示，L. reuteri仅在治疗组T1时间点被检测到，其相对丰度显著高于安慰剂组（p < 0.001），证实了干预的依从性。然而，该菌株未能实现长期定植，在T2时回落至基线水平。

在整体微生物组结构方面，NMDS排序图未显示任何时间点上两组之间的明显聚类。Shannon多样性指数在组间和不同时间点均无显著差异（p > 0.05）。PERMANOVA分析显示，除在所有时间点合并分析时由于T1时L. reuteri的短暂存在导致微弱但显著的组间差异（R2 ≈ 0.03，p = 0.0007）外，其余比较均无统计学意义。

PLS-DA分析进一步证实，T1时两组间最主要的差异特征即为L. reuteri本身，而到T2时该差异消失，两组微生物组成变得无法区分。未发现其他细菌类群在组间存在显著差异。

讨论

本研究表明，短期PPI干预联合高剂量L. reuteri对H. pylori感染成人的肠道菌群未产生持久性影响。尽管L. reuteri在干预期间能够短暂增殖并成为菌群中的主要成员，但停止补充后其数量迅速恢复至基线水平，未引起其他类群的显著变化。

这一结果与先前关于微生物组恢复力的研究一致：短期PPI暴露所引起的任何扰动在停药后均可迅速逆转。本研究中采用的Pantoprazole剂量（20 mg BID）属于中等抑酸强度，未观察到明显的菌群失调效应。

关于L. reuteri的作用，本研究结果符合该菌株的一般特性——即短暂定植而非持久改变宿主菌群。尽管有儿科研究报告L. reuteri可降低PPI相关SIBO发生率，但在本成人队列中未观察到其对微生物组结构的保护作用。

研究局限与展望

本研究样本量较小，可能限制了检测细微菌群变化的统计效能。随访时间仅1个月，可能未能捕捉到更延迟的反弹效应。未设置PPI-free对照组，也未进行功能学分析（如代谢组学），因此可能遗漏了微生物代谢或宿主?微生物互作方面的变化。

未来研究可采用更大样本、更长干预时间、包含无PPI对照组，并结合多组学方法（宏转录组、代谢组）进一步揭示抑酸治疗、益生菌与肠道微生物组之间的互作机制。

结论

短期Pantoprazole联合L. reuteri干预未对H. pylori感染成人的肠道菌群造成显著不利影响。L. reuteri在治疗期间短暂出现，但未能实现长期定植。α与β多样性指标在组间和不同时间点均保持稳定。肠道微生物组表现出较强的恢复力，能够在短期PPI干预后迅速回归基线状态。该研究为PPI与益生菌在H. pylori治疗中的微生物安全性提供了证据支持。