利用定量昼夜节律偏差评分剖析人体组织昼夜节律的遗传结构

本研究针对昼夜节律遗传机制不明确的问题，开发了基于基因表达的昼夜节律偏差评分（circadian deviation score），通过跨组织GWAS分析鉴定出654个与昼夜节律紊乱相关的Circ-SNPs，发现19.4%位于X染色体且富集于转录本3'端。研究证实这些位点与失眠、时型等表型相关，并通过药物重定位分析发现18个可靶向调控基因，为昼夜节律相关疾病的治疗提供新策略。

　　

昼夜节律是生命体内在的24小时生物节律，调控着睡眠-觉醒周期、新陈代谢、免疫反应等关键生理过程。虽然核心生物钟基因（如CLOCK、PER、CRY等）已被发现，且全基因组关联研究（GWAS）已识别出部分与睡眠特征相关的遗传变异，但昼夜节律的遗传架构仍不完全清楚。尤其困难的是，直接获取人体时间序列基因表达数据极为挑战，而不同组织中核心时钟基因的昼夜表达模式又存在显著差异，这使得从分子水平系统解析昼夜节律的遗传基础成为一项重要而复杂的科学问题。

为了克服这一难题，Li和Chen在《Genome Biology》上发表了最新研究成果。他们开发了一种称为“昼夜节律偏差评分”（circadian deviation score）的新型定量表型，该评分通过整合数千个昼夜节律基因的表达水平，从分子层面量化个体在特定组织中的昼夜节律紊乱程度。利用基因型-组织表达（GTEx）计划的数据，研究人员在23种人体组织中进行了大规模GWAS分析，最终鉴定出654个与昼夜节律偏差显著相关的遗传变异（命名为Circ-SNPs），并深入探索了它们的基因组分布、功能机制以及与疾病和药物靶点的关联。

研究主要采用了以下关键技术方法：基于狒狒直系同源基因映射获取人体组织特异性昼夜节律基因集；利用GTEx项目中54种组织的基因表达与基因型数据（样本量≥70的23种组织纳入分析）；通过加权中位数绝对偏差计算个体昼夜节律偏差评分；对超过1000万SNPs进行多变量线性回归分析（显著性阈值p≤5×10^-8）；通过GWAS目录、eQTL共定位及DrugBank数据库进行功能注释和药物重定位分析。

组织特异性分析揭示主要关联位点分布

研究发现，小肠（终端回肠）和肾上腺是Circ-SNPs最集中的组织，分别贡献了59.6%和20.2%的显著关联信号。值得注意的是，关联信号的数量与样本量或昼夜节律基因数量无直接相关性，说明这些组织在昼夜节律调控中具有特殊地位。

Circ-SNPs的基因组特征与进化意义

所有Circ-SNPs均显示次要等位基因与较高的偏差评分相关，提示其风险等位基因属性。进一步分析发现，87.2%的Circ-SNPs主要等位基因与祖先等位基因一致，显著高于随机SNPs（74.2%），表明这些位点可能受到自然选择压力。此外，Circ-SNPs在基因组中呈簇状分布，形成102个SNP簇，其中18个簇包含来自不同组织的Circ-SNPs，提示多组织协同调控的可能。

X染色体富集与性别差异关联

尤为引人注目的是，127个Circ-SNPs（19.4%）位于X染色体，远高于随机分布期望值（3.3%）。这些X连锁Circ-SNPs涉及DMD、SMARCA1等基因，与抑郁、精神分裂症等精神行为障碍密切相关，为理解昼夜节律相关疾病的性别差异提供了遗传学基础。

3'端富集提示转录后调控机制

基因组位置分析显示，Circ-SNPs显著富集于转录本3'端区域，暗示其可能通过转录后机制调控基因表达。27.7%的Circ-SNPs与GTEx报告的cis-QTLs重叠，包括164个eQTLs、48个sQTLs和11个edQTLs，其中36个具有多重调控功能，表明Circ-SNPs通过多元机制影响昼夜节律。

与已知昼夜节律特征的紧密联系

通过GWAS目录比对，发现Circ-SNPs显著富集于失眠、时型测量等34种昼夜节律相关性状（p=3.0×10^-5）。共定位分析进一步确认，27个SNPs在eQTLs与睡眠持续时间GWAS信号间存在共定位，提示UVSSA、PLOD2等基因可能是影响睡眠特征的因果变异。

Circ-regulators的功能与疾病关联

199个携带Circ-SNPs的基因（命名为Circ-regulators）中，48个已被GWAS目录注释为昼夜节律调控因子，显著高于基因组背景水平（p=1.6×10^-16）。值得注意的是，仅36.7%的Circ-regulators本身呈现昼夜表达振荡，表明它们主要通过调控其他基因影响节律，而非作为核心时钟组件。

药物重定位揭示治疗新机遇

DrugBank分析显示，122个蛋白编码Circ-regulators中，18个可被163种现有药物靶向，其中6种（如多塞平、阿米替林）已获批治疗睡眠障碍。这些药物主要针对精神健康（19.55%）、胃肠道（p=5.7×10^-4）和神经系统（p=8.0×10^-3）疾病，与昼夜节律紊乱的共病特征高度一致，为药物重定位提供了理论依据。

该研究通过创新性地引入昼夜节律偏差评分，成功突破了传统GWAS研究中对表型指标的依赖，首次从分子水平系统揭示了人体昼夜节律的遗传架构。研究发现不仅证实了X染色体在节律调控中的特殊地位，揭示了进化压力对节律相关变异的影响，还通过功能注释和药物重定位分析，将遗传发现转化为潜在的治疗策略。这些成果为理解昼夜节律紊乱的分子机制、开发性别特异性治疗方案以及老药新用提供了重要科学依据，对睡眠障碍、精神疾病和代谢性疾病等领域具有广泛的应用前景。