综述：直接RAS抑制剂的演进：从不可成药靶点到临床突破

本综述系统回顾了RAS靶向治疗的革命性进展，重点阐述了针对KRASG12C突变的首批FDA批准药物Sotorasib和Adagrasib，并深入探讨了针对其他突变（如G12D）的抑制剂、泛KRAS抑制剂、分子胶（如RMC-6291）及蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs, 如ASP3082)等新兴策略。文章涵盖了其化学结构演化、克服耐药性的联合疗法及其在非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)中的临床应用，为攻克这一“不可成药”靶点提供了全面视角。

　　

RAS信号通路与癌症背景

RAS信号通路在维持正常细胞功能中受到精密调控。RAS蛋白属于小GTP酶家族，作为分子开关在活性和非活性状态之间切换，控制着包括细胞增殖、存活、分化和迁移在内的关键过程。激活始于细胞外信号（主要是生长因子）与细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTKs)结合。这种结合触发受体二聚化和自磷酸化，为衔接蛋白（如生长因子受体结合蛋白2(GRB2)）创造停靠位点，后者进一步招募SOS1。SOS1作为一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，催化RAS上的GDP交换为GTP，将其转化为活性形式。一旦激活，RAS与多个下游效应器相互作用，最著名的是RAF激酶，导致MEK和ERK磷酸化级联反应的激活，从而调控涉及细胞生长和分化的基因表达。PI3K/AKT/mTOR通路是RAS激活的另一条关键途径，促进细胞存活和代谢活动。此外，RAS可以参与Ral-GEF通路，影响细胞骨架动力学和细胞迁移。正常情况下，RAS激活是瞬时的，而GTP酶激活蛋白(GAPs)，如神经纤维蛋白(NF1)，加速GTP水解为GDP，使RAS失活，从而严密调控其信号传导。

RAS突变或扩增发生在超过20%的人类癌症中，使其成为最常见的异常之一。最频繁的突变发生在第12、13和61密码子，这些位置的改变使RAS对GAP催化的GTP到GDP的水解不敏感。这些突变将RAS主要锁定在GTP结合的活性状态，导致下游信号通路的持续刺激，即使在没有外部生长信号的情况下也是如此。KRAS是最常发生突变的亚型，见于高达90%的胰腺腺癌、40%的结直肠癌(CRCs)和25%的非小细胞肺癌(NSCLCs)中。HRAS突变较少见，但出现在膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)等癌症中，而NRAS突变在黑色素瘤和血液恶性肿瘤中普遍存在。

癌症中的RAS激活导致不受控制的细胞分裂和对凋亡的抵抗，驱动转移和血管生成。多年来，RAS因其结构特征——表面光滑，缺乏可供小分子有效结合的深口袋——而被认为是“不可成药”的靶点。然而，近年来针对特定RAS突变，尤其是KRAS^G12C的突破性进展显示出希望。

小分子RAS抑制剂的化学演化

KRAS蛋白对GTP/GDP具有皮摩尔级别的高亲和力，但缺乏合适的药物结合口袋，这使得KRAS的药物开发异常具有挑战性。KRAS^G12C抑制剂的发展揭示了一个关键的药理学机制：共价靶向能够不可逆地稳定非活性（OFF状态）KRAS构象，尽管其基础种群比活性（ON状态）对应物要低。通过与突变半胱氨酸残基形成共价键，这些抑制剂实现了具有近乎无限解离常数的动力学捕获复合物。这种共价结合从根本上改变了ON和OFF状态之间的热力学平衡，驱动种群向非活性构象转变，并维持下游信号抑制。这一范式展示了优于传统占据驱动抑制的优势，证明共价修饰可以强制重编程动态蛋白质状态，即使是在靶向构象上不利的亚型时也是如此。此外，人们认识到，通过共价靶向，先导化合物的结合模式/区域和方向可以被固定，从而允许逐步优化先导分子的其余部分，大大加速了药物开发过程。

从共价片段的起点演化KRAS抑制剂

此前，大多数共价抑制剂是偶然发现的，或将共价弹头加入到现有的药物支架上。然而，在2013年，Shokat团队利用Sunesis科学家开发的Cys系链技术，鉴定出化合物12，能够通过结合到开关II口袋并与KRAS^G12C形成共价键，共价靶向KRAS上的G12C位点。尽管化合物12缺乏类药性质，但它为后续的分子优化提供了一个起点。后续的设计和修改始终保留了能够与G12C形成共价键的丙烯酰胺结构，为所有候选分子提供了明确的结合口袋和方向，显著提高了进一步分子优化的效率。

2014年，Araxes公司基于化合物12，调整了丙烯酰胺部分与Cys12残基之间形成共价键的距离，开发出了ARS-853，其细胞IC₅₀为2μmol/L。尽管其药代动力学性能和体内疗效较差，但这次初步优化为KRAS抑制剂的进一步发展提供了宝贵经验。

此外，Araxes公司进行了大量的结构修改以优化候选分子的结合部分，并进一步确定了分子ARS-1620。ARS-1620的开发不仅首次证明了KRAS抑制剂的体内活性，而且为许多后续KRAS^G12C抑制剂的设计提供了基础核心结构和起点。这些修改的经验通过专利申请与科学界分享，激励了其他公司和学术机构的研究团队，从而促进了新分子的演化。

随后，Amgen受到ARS-1620结构的启发，开发了首个FDA批准的KRAS^G12C抑制剂药物AMG 510。最初，Amgen与Carmot Therapeutics合作共同开发针对G12C的抑制剂。在先导优化阶段，ARS-1620的结构专利于2015年公开。Amgen借鉴了ARS-1620的结构特点，并利用自身结构-活性关系开发经验，在喹唑啉的N1原子位置引入并延伸了一个新的侧链，从而产生了分子AMG 510。此外，这一策略已被后续针对G12C的快速跟进药物所采用，如garsorasib、glecirasib、fulzerasib和MK-1084，它们都通过在该区域进行不同的结构取代取得了成功。AMG 510 (Sotorasib)及其后续快速跟进药物的显著成就极大地改变了该领域，并成为最重要的里程碑。

在ARS-1620的基础上，阿斯利康的研究人员创造性地将喹唑啉和哌嗪环化，产生了AZD4625，这种修改将分子构象限制在有利的结合构象中，同时增强了生物利用度并降低了肝外清除率。

这种环化改进为进一步的药物优化提供了宝贵的见解，同时也作为参考的命中或先导化合物。首先，研究人员进一步修改AZD4625，保留核心环化结构，移除一个杂环，得到了AZD4747，它能有效穿透血脑屏障(BBB)，以开发针对中枢神经系统的药物分子。此外，这种环化策略启发了KRAS^G12D抑制剂的开发，例如HRS-4642和GFH375。

同时，MIRATI在KRAS抑制剂的开发中开辟了另一条化学演化路径，并通过片段优化、片段生长和弹头替换等策略贡献了两个重要的里程碑分子。

第一个里程碑是adagrasib (MRTX849)，其片段优化涉及在四氢吡啶位置添加萘环结构和在嘧啶环上添加环戊胺结构。这种优化不仅引入了中央支架上新的有利侧链，导致了MRTX849的成功，而且为其他KRAS抑制剂的开发提供了新的基团，例如divarasib (GDC-6036)。

第二个里程碑是分子MRTX1133，它通过回到最初由ARS-1620引入的芳香双环系统，并直接用哌嗪结构替换丙烯酰胺共价弹头。这种修改创造了与Asp 12的盐桥相互作用，并产生了一个针对KRAS^G12D的优化起点，Kd值为3.5μM，为非共价靶向抑制剂提供了一个有前景的基础。这一进展表明抑制剂与KRAS结合的主要驱动力开始从共价锚定位点转向非共价相互作用。随后对哌嗪结构（包括盐桥形成）、萘环和环戊胺的优化使抑制剂性能显著增强，每个侧链优化都将效力提高了一个数量级。这些先导分子的优化导致了MRTX1133的开发，这是第一个具有临床活性的KRAS^G12D抑制剂。

MRTX1133的成功凸显了改变弹头以修改抑制剂分子针对不同突变变体的潜力。此外，MRTX1133中优化的萘环和六氢-1H-吡咯里嗪基团被全面用于其他KRAS突变或泛KRAS抑制剂的开发。基于MRTX1133和MRTX849的优化基团，通过替换MRTX1133的弹头，获得了多种针对不同KRAS突变的共价抑制剂，包括G12S、G12R、G12D/C、G12D。尽管这些分子含有高反应性弹头，使其由于稳定性低而难以在体内使用，但它们无疑支持了通过改变弹头可以有效靶向不同KRAS突变变体的观点。

此外，这些例子也说明，当中央支架的所有侧链和官能团的非共价优化达到足够水平时，小分子对共价弹头结合KRAS的依赖性减弱。这一发展为成功创建泛KRAS抑制剂铺平了道路。MIRATI的专利申请结果显示，保持MRTX1133的核心结构不变，仅替换弹头，即可获得多种有效的泛KRAS抑制剂。最近，Amgen披露了AMG 410，一种源自Mirati Therapeutics化合物5结构优化的泛KRAS抑制剂。该分子通过战略性地纳入一个新的环化 motif 进行工程设计，表现出增强的靶点结合和类药特性。

虽然本节讨论的大多数分子优先靶向GDP结合的非活性（RAS-OFF）构象，但新兴的结构引导优化活动已经产生了一些开始对GTP结合的活性（RAS-ON）状态显示出可测量活性的化合物。代表性的例子包括BBO-8520和FMC-376，后者在临床前评估中表现出并发的RAS-ON/OFF抑制。这些双状态调节剂在临床前模型中显示出比构象选择性抑制剂增强的治疗效果，可能是因为它们能够通过同时稳定非活性状态和干扰活性构象中的效应器结合来扰动GTP酶循环。

来自非共价片段的KRAS抑制剂的结构演化

事实上，范德比尔特大学的Stephen Fesik团队与勃林格殷格翰(BI)的科学家们采取了一种完全不同的方法来开发一系列靶向KRAS的分子。他们采用基于NMR的片段筛选来识别新的KRAS结合配体，揭示了一个先前未被识别的位于开关I/II口袋界面的口袋，这代表了靶向RAS亚型的一个突破。从筛选到的结合到开关I/II口袋的片段开始，他们采用片段生长和优化策略来开发各种KRAS抑制剂。在没有共价弹头帮助的情况下，这无疑从一开始就是一条充满挑战的道路，主要原因是前面提到的KRAS固有的不可成药性。

为了识别结合到开关II口袋（不同于开关I/II口袋）的片段，该团队采用了一种方法來阻断KRAS^G12V的主要位点，如Fesik团队之前所开发：他们首先将KRAS^G12V的S39突变为C39，并用共价工具片段修饰这个半胱氨酸残基以占据开关I/II口袋。随后，他们使用HSQC-NMR方法专门筛选结合到开关II口袋的片段。通过筛选超过13,000个片段，BI科学家发现了片段1，并将其进一步优化得到片段2。通过片段2的进一步片段生长和优化，得到了片段3和前体1。值得一提的是，前体1的结构作为所有后续BI系列分子的核心结构。前体1与KRAS的结合区域与MRTX1133部分相似，但表现出关键的结构差异。虽然两种化合物都靶向KRAS的保守结合子区域，但前体1缺乏MRTX1133中朝向G12区域的延伸化学结构。这种结构截断赋予前体1G12突变非依赖性结合能力，使其能够跨多种KRAS突变变体具有基础亲和力。比较分析显示，MRTX1133通过与三个关键子域的三价相互作用实现增强的抑制效力：突变敏感的G12口袋、H95溶剂面向区域和D69极性区域。相比之下，前体1仅参与两个子域（H95和D69），导致尽管其具有更广泛的突变兼容性，但活性显著降低。

前体1的这种简化结合谱系通过战略结构优化为开发功能分化的KRAS抑制剂提供了一个多功能支架。定向修饰可以包括：1) G12定向延伸，引入亲电弹头或构象限制 motif 以恢复突变特异性效力；2) 优化前体1与H95/D69区域之间的相互作用以增强泛突变抑制性能。例如，添加一个接头和一个丙烯酰胺共价弹头产生了G12C抑制剂BI-0474，而引入一个带正电荷的氨基可以导致G12D抑制剂的开发。此外，由于其与各种KRAS突变变体的结合能力，通过进一步优化前体1也可以获得泛KRAS抑制剂。

在BI系列分子开发泛KRAS抑制剂的过程中，出现了两个关键分子。第一个是BI-2865，其中哌嗪结构片段被优化成吡咯烷结构；第二个是BI-2493，其中四级手性中心被转化为螺环结构。这两种分子都优化了与H95或D69区域的结合，并表现出与前体1相比显著增强的活性。值得注意的是，将这两个优化片段杂交创建前体2进一步增强了其活性。参考BI-2865-KRAS复合物的晶体结构，前体2应该有空间向该区域生长，表明在该区域进一步片段生长的潜力。BI最近公布的专利也证实了此类结构的存在。专利数据比较显示，该片段向G12区域的生长增强了前体2的活性，这促进了泛KRAS抑制剂临床候选药物（BI-3706674）的开发。BI-3706674的详细结构尚未披露；然而，我们在图3中包含了来自BI专利的一个类似结构。专利结果表明，这种类型的优化增强了与KRAS的G12突变非依赖性结合，这可能有助于推动泛KRAS抑制剂进入临床阶段。

此外，在泛KRAS抑制剂开发中鉴定的优化结构 motif（结合到H95区域）也可用于进一步改进G12C共价抑制剂。例如，将BI-2865中的环戊胺片段引入BI-0474以替换哌嗪基团，导致效力进一步提高，该基团也用于临床阶段G12C抑制剂BI-1823911。

此外，通过对提供与KRAS强非共价结合的每个侧链和官能团进行广泛优化，抑制剂更能耐受化学修饰。这一优势不仅允许添加弹头以开发不同的共价抑制剂，而且允许添加接头-降解剂部分用于蛋白质降解，实现各种KRAS突变蛋白的降解。

在BI优化活动中鉴定的优化侧链和官能团再次拓宽了我们开发新型KRAS抑制剂的工具集。

来自CypA依赖性分子胶的RAS(ON)抑制剂的结构演化

虽然Mirati和勃林格殷格翰在分子设计和开发上追求不同的路径，但Revolution Medicines (RMC)开创了一种 fundamentally different 的方法来抑制KRAS，其具有独特的作用机制(MOA)。RMC系列化合物采用创新的分子胶策略，不同于传统的直接结合小分子抑制剂。这些化合物特异性结合亲环蛋白A(CypA)，重塑其表面拓扑结构，同时利用CypA和KRAS之间的静电互补性来实现对激活（ON状态）KRAS蛋白的靶向结合。

这种合理设计或筛选的分子胶，在蛋白质降解领域之外很少取得临床成功，涉及相当大的风险和不确定性。然而，随后的临床前和临床数据已经 substantially validated 了这一开创性方法。该策略已成为KRAS抑制剂开发中最有前途的方向之一， exemplifying 突破性创新往往源于追求具有挑战性的科学前沿。

利用小分子的多样化化学空间和基因编码蛋白质的广泛相互作用界面，Revolution Medicines引入了一个“三复合物抑制剂”开发平台。该平台促进了一系列分子胶样大环肽模拟抑制剂的开发，这些抑制剂化学重塑伴侣蛋白CypA的表面，然后与激活的RAS形成三元复合物，从而阻止下游效应器与RAS结合，进而下调致癌信号。CypA和KRAS之间的相互作用界面表现出互补的表面电荷，为它们的结合提供了基础。这一天然优势表明，修饰CypA的天然配体可能 potentially 重塑CypA的表面拓扑以增强CypA-KRAS相互作用。

该平台的概念验证最初专注于靶向KRAS^G12C突变体。Revolution Medicines从Sanglifehrin A中提取了最小的CypA结合结构单元，并将其与能够与G12C形成共价键的二硫键弹头连接，从而验证了这一战略方法。进一步的SAR研究和侧链优化用于总结通用结构公式。对A/B基团和L/C基团的优化分别用于改善KRAS结合和药代动力学性能。

第一个优化的分子是RMC-4998，它具有独特的构象约束螺环接头和炔酰胺弹头， resulting in favorable drug-like properties。进一步的优化，包括在通用结构公式的L片段中用吗啉替换芳香环，得到了RMC-6291，它已进入临床试验。

RMC-4998的螺环支架和RMC-6291的吗啉接头随后被杂交到RMC-9805中，后者通过其氮丙啶弹头共价靶向G12D突变。此外，RMC-9805的结构活性发展导致在RMC-9805上添加了一个哌啶部分，该部分后来用于开发泛RAS抑制剂RMC-6236和RMC-7977。而且，在这些抑制剂的开发过程中，吗啉接头被优化为噻唑部分，随后被纳入me-better泛KRAS抑制剂ERAS0015。此外，对RMC-6236/9805/7977的进一步优化促进了RMC-5127（用于G12V）、RMC-0708（用于Q61H）和RMC-8839（用于G13C）的开发。

这种结构元素的系统演化展示了一种合理的药物设计方法，其中成功的结构 motif 被战略性地纳入并跨多代化合物进行优化，从而产生越来越有效且覆盖更广突变的KRAS抑制剂。

针对RAS的靶向蛋白质降解剂

随着已批准的KRAS^G12C药物表现出低于预期的性能并面临耐药机制的快速发展，导致药效降低，许多项目开始开发KRAS降解方法，希望超越并赶超已进入临床的第一代G12C抑制剂。

与抑制KRAS功能相比，RAS蛋白的降解遵循事件驱动而非占据驱动的药理学范式。此外，降解剂以催化方式作用，在非共价结合的情况下降解超化学计量量的RAS蛋白。因此，降解有潜力成为调节下游信号通路更有效的方式。

2019年，Gray研究小组开发了KRAS^G12C降解剂XY-4-88，它使用各种碳链、PEG链和叔胺接头将CRBN配体泊马度胺与KRAS^G12C抑制剂连接。然而，XY-4-88只能降解293T中过表达的GFP-KRAS^G12C，而不能降解MiaPaCa2和H358细胞中的内源性KRAS^G12C蛋白。这些结果表明多聚泛素化可能发生在融合的GFP上，而不是KRAS^G12C蛋白上，并且改变降解剂部分可能会解决这个问题。

2020年，Crews小组开发了第一个用于内源性KRAS^G12C的PROTAC分子LC-2，通过将VHL配体与MRTX849连接。LC-2是一种有效的KRAS^G12C PROTAC分子，具有亚微摩尔水平的DC₅₀，并能有效降解不同G12C突变细胞系中的KRAS蛋白。

随后，其他KRAS^G12C降解剂也出现了构效关系研究，它们都使用了VHL配体并实现了内源性KRAS^G12C蛋白降解。有趣的是，LC-2、YF135和KP-14使用相似的取代位置将接头-VHL配体锚定在KRAS抑制剂上，并且它们都显示出微摩尔级的DC₅₀。而对于YN14分子，接头-VHL配体被锚定在AMG 510的酚基上，YN14显示出纳摩尔级的DC₅₀，表明取代位置对KRAS PROTAC分子的效力至关重要。

值得注意的是，ASP3082作为一种KRAS^G12D降解剂，已成为KRAS降解剂临床开发的先驱。ASP3082由一个KRAS^G12D结合剂、VHL配体和一个非常短的刚性接头组成。与YN14类似，ASP3082具有独特的取代位置来锚定接头-VHL配体，并在降解KRAS^G12D方面显示出令人印象深刻的效力。此外，ASP3082不仅在PDAC中表现出令人印象深刻的抗肿瘤活性，而且在具有KRAS^G12D突变的CRC和NSCLC小鼠模型中也显示出显著的抗肿瘤效果。

最近，Ciulli小组开发了选择性、强效且具有体内活性的泛KRAS降解剂分子ACBI3。使用BI-2865作为泛KRAS结合剂和VHL作为降解剂部分，ACBI3在GP2d细胞中降解KRAS蛋白的DC₅₀值非常低，为3.9 nmol/L，并且在异种移植肿瘤模型中也显示出有效的肿瘤生长抑制。

KRAS的降解，尤其是泛KRAS的降解，通过直接“标记”KRAS蛋白以进行蛋白酶体降解，提供了一种有前景的替代方案，理论上克服了抑制方法的局限性。KRAS降解剂具有几个优势：（1）其作用机制不依赖于持续结合活性位点， potentially 实现更广泛的突变类型覆盖；（2）完全消除KRAS蛋白可防止残留信号和耐药突变的出现；（3）这种方法也可能对过表达的野生型KRAS有效；（4）降解过程产生突变KRAS肽段，特别是那些与药物分子共价修饰的肽段，可以作为被免疫系统识别的新抗原，从而增强治疗效果。

尽管有这些优势，KRAS降解剂的开发遇到了一些挑战：（1）PROTACs的大分子量可能会损害体内递送效率；（2）降解剂对正常组织中KRAS的影响需要严格评估以避免潜在毒性。

尽管存在这些挑战，新型KRAS抑制剂开发、蛋白质降解技术的进步和肿瘤特异性递送系统的融合为KRAS降解剂带来了 significant 机遇。KRAS降解剂的开发有望为KRAS驱动的肿瘤提供更通用、强效和持久的治疗策略，满足关键的未满足临床需求。

临床开发中的直接KRAS抑制剂总结

随着采用不同作用机制的KRAS抑制剂的发展，一系列KRAS^G12C抑制剂、KRAS^G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂和泛RAS抑制剂开始进入临床试验，其中几种显示出显著疗效。这些抑制剂利用不同的机制，突显了靶向RAS的各种策略已取得初步临床成功。然而，单药KRAS靶向治疗经常遇到耐药性，促使开发联合策略以克服耐药性并增强临床疗效。

靶向KRAS^G12C突变

KRAS在非活性、GDP结合（OFF）状态和活性、GTP结合（ON）状态之间循环。根据药物靶向的KRAS状态，KRAS^G12C抑制剂可分为KRAS(OFF)和KRAS(ON)抑制剂。OFF状态抑制剂靶向KRAS的非活性、GDP结合形式，而(ON)状态抑制剂结合活性、GTP结合形式。两种类型的KRAS^G12C抑制剂都已进入临床试验。

Sotorasib和adagrasib是两种KRAS^G12C(OFF)抑制剂，在KRAS^G12C突变NSCLC中显示出有前景的临床疗效，其中KRAS^G12C突变发生在大约13-15%的病例中。在CodeBreak 100 Phase 1/2临床试验中，sotorasib实现了41%的客观缓解率(ORR)和6.3个月的中位无进展生存期(mPFS)。类似地，adagrasib在KRYSTAL-1 Phase 1/2试验中显示出相当的疗效，ORR为42.9%，mPFS为6.5个月。这些结果导致FDA于2021年授予sotorasib加速批准，并于2022年授予adagrasib加速批准。然而，Phase 3 CodeBreak 200试验的结果表明，虽然sotorasib以28.1%的ORR和5.6个月的mPFS优于多西他赛，但它并未改善总生存期(OS)，这引起了对其长期疗效的担忧，并强调需要进一步研究。

KRAS^G12C抑制剂在其他癌症类型中也显示出活性。在PDAC中，KRAS^G12C突变发生在大约1-3%的病例中，sotorasib实现了21%的ORR和4.0个月的mPFS，而adagrasib实现了33.3%的ORR和5.4个月的mPFS。相比之下，CRC的KRAS^G12C突变率约为3-4%，对这些疗法的反应有限。Sotorasib仅实现了9.7%的ORR和4.0个月的mPFS，而adagrasib显示出稍好的ORR（19%）和mPFS（5.6个月）。研究将这些 modest 结果归因于适应性耐药机制，主要涉及通过上游受体酪氨酸激酶（例如EGFR）重新激活MAPK通路。将KRAS和EGFR抑制剂联合使用可显著改善结果，与KRAS抑制剂单药治疗相比。事实上，sotorasib联合帕尼单抗实现了26.4%的ORR和5.6个月的mPFS，导致FDA于2025年批准该联合疗法用于患有KRAS^G12C突变转移性CRC的成人患者。此外，adagrasib联合西妥昔单抗导致46%的ORR和6.9个月的mPFS。该联合疗法也于2024年获得FDA加速批准，用于KRAS^G12C突变局部晚期或转移性CRC。这些发现强调了在CRC中通过联合策略优化MAPK通路抑制的重要性。

第三个具有已公布临床数据的KRAS^G12C抑制剂是来自Genentech的divarasib，其在单药治疗试验中显示出优于sotorasib和adagrasib的疗效。在NSCLC中，divarasib实现了53.4%的ORR和13.1个月的mPFS，同时在CRC（29.1% ORR, 5.6-month mPFS）和PDAC（42.8%