综述：多功能金纳米粒子：连接癌症的检测、诊断与靶向治疗

本综述系统探讨了金纳米粒子（AuNPs）在癌症诊疗中的前沿应用，涵盖其生物合成方法、靶向递送策略（如配体/适体功能化）、多模式成像（SERS/CT/MRI）及协同治疗（光热-免疫联合疗法）。文章重点分析了AuNPs克服肿瘤微环境（TME）屏障的机制，并指出临床转化面临的挑战（如蛋白冠效应、长期生物分布），为精准肿瘤学提供创新方向。

　　

引言

癌症作为全球主要健康挑战，其分子复杂性、异质性和动态演化特性为诊断和治疗带来显著障碍。传统疗法因全身毒性、耐药性及对肿瘤微环境（TME）靶向不足而受限。金纳米粒子（AuNPs）凭借其独特的等离子体特性、高生物相容性和可工程化多功能性，成为肿瘤学中有前景的工具。近年来，可持续生物合成方法、配体介导的精准靶向以及集成多模式成像与可控药物/基因递送的诊疗一体化平台取得重要进展。AuNPs与光热-免疫疗法等联合策略可重塑TME，提升治疗效果。

AuNPs在癌症治疗中的应用

生物合成AuNPs：植物、真菌和微生物系统的利用

生物合成通过可持续的植物、真菌和微生物系统生产环境友好型纳米药物，不仅避免有毒试剂，还赋予AuNPs固有生物活性和增强的肿瘤靶向能力。植物来源系统因易获取、成本低及附加生物活性化合物而备受关注。例如，利用Borassus flabellifer果汁合成的5-氟尿嘧啶（5-FU）负载AuNPs（5FU-G-AuNPs）在胰腺癌细胞中展现增强细胞毒性，药物封装效率超95%，并选择性诱导凋亡。类似地，Catharanthus roseus提取物合成的CR-AuNPs通过活性氧（ROS）生成触发HeLa宫颈癌细胞线粒体依赖性凋亡，其IC₅₀值比传统化疗低50%。真菌合成路线（如Ganoderma物种衍生的AuNPs）产生单分散、水溶性粒子，在MDA-MB-231细胞中无毒性，适用于诊断成像。酵母系统（如Saccharomyces cerevisiae衍生的金纳米球）通过调节凋亡蛋白诱导大鼠乳腺肿瘤细胞程序性死亡，并恢复正常肝酶水平。

为提升治疗效力和肿瘤特异性，AuNPs与天然化合物或其他纳米材料结合形成杂交纳米复合材料。例如，姜黄素-石墨烯-AuNP杂交体（CAG）选择性杀死结肠癌细胞，同时保护正常细胞，利用组分的协同抗氧化和促凋亡作用实现靶向抗癌。功能化大蒜植物化学物质的AuNPs特异性破坏三阴性乳腺癌（TNBC）细胞微管动力学，抑制细胞迁移和集落形成。

刺激响应递送系统（如植物稳定的AuNPs）通过肿瘤特定条件控制药物释放，增强治疗精准度。姜黄素/阿霉素负载的AuNPs在低强度脉冲超声（LIPUS）触发下，在3D肿瘤模型中降低乳腺癌细胞活力超70%。

靶向癌症治疗中的先进药物递送策略

配体功能化AuNPs利用肿瘤特异性受体实现精准药物递送，最小化脱靶毒性。叶酸受体靶向系统（如他莫昔芬负载β-环糊精纳米复合材料）在Caco-2结肠癌细胞中IC₅₀降低38%，通过靶向叶酸受体过表达克服化疗耐药。表皮生长因子受体（EGFR）靶向AuNPs（如抗EGFR抗体缀合物）在非小细胞肺癌（NSCLC）3D模型中治疗指数提高40%。前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向AuNPs实现前列腺癌（PCa）双模态XFCT/CT成像，肿瘤积累与ICP-MS验证相关性达95%。

适体和肽作为靶向剂因高特异性、稳定性和深部肿瘤穿透能力而受青睐。AS1411适体缀合AuNPs共递送阿霉素（DOX）和FOXM1适体至乳腺癌细胞，诱导70%凋亡同时 sparing正常细胞。iRGD肽引导的二氧化硅/AuNPs负载紫杉醇，穿透αvβ3整合素富集肿瘤，实现50%更长瘤内保留和70%凋亡。

为克服耐药性，AuNPs设计用于同时递送多种药物。DNA杂交AuNPs共负载氟尿苷（FUdR）和DOX，通过组合DNA损伤和拓扑异构酶抑制在HER2阳性乳腺癌细胞中诱导90%凋亡。β-环糊精功能化金纳米棒（AuNRs）共封装美法仑和姜黄素，利用NIR-II照射触发pH响应药物释放，降低系统毒性而不影响肿瘤杀伤效力。

刺激响应AuNPs利用TME线索（如pH变化）实现精准药物部署。果胶涂层AuNPs负载DOX（DOX-PEC-AuNPs）在酸性条件下通过ASGPR受体介导摄取在HepG2肝癌细胞中实现80%有效释放，增强肿瘤特异性。红细胞膜伪装AuMSS纳米棒整合化疗与光热疗法（PTT），通过药物递送和局部热疗根除宫颈癌细胞。

诊疗一体化平台整合治疗和诊断功能。PSMA靶向AuNPs用于PCa双模态XFCT/CT成像，实时监测治疗反应。牛血清白蛋白功能化AuNRs（BSAFA-AuNRs）递送RNaseA至结肠癌球体，诱导RNA降解和细胞死亡，同时实现荧光追踪。AuNPs还用于免疫调节，如维生素D3缀合AuNPs（VD3-AuNPs）下调PI3K/AKT/mTOR和Hippo通路，在乳腺癌模型中纳米摩尔剂量下转移减少45%。计算筛选开发的AuNPs增强免疫检查点分子（如PD-L1）结合亲和力，伊立替康-AuNPs在A549肺癌细胞中显示三倍PD-L1结合亲和力增加和毒性提升。

AuNPs在基因/RNA递送和治疗中的机制与应用

AuNPs通过配体功能化靶向增强肿瘤特异性摄取，并实现细胞内有效载荷释放。叶酸受体靶向系统（如聚乙烯亚胺（PEI）和叶酸（FA）功能化AuNPs）在LNCaP PCa细胞中基因沉默效率提高三倍。适体引导系统（如AS1411适体缀合AuNPs）使用基质金属蛋白酶-2（MMP-2）可切割肽选择性递送siRNA和化疗药物至肺肿瘤，抑制80%肿瘤生长。

刺激响应AuNPs在特定环境线索（如pH或温度）下释放治疗载荷，提供增强的时空控制。pH响应AuNCs自组装CRISPR/Cas9，在酸性TME中解离，实现Cas9核递送至宫颈癌细胞，有效沉默E6癌基因、重新激活p53肿瘤抑制功能并触发程序性细胞死亡。PEI涂层AuNPs通过酸可切割连接携带PLK1 siRNA和DOX，在3D肿瘤模型中细胞杀伤活性提高2.5倍。

RNA治疗与常规化疗药物组合使用AuNP载体创建协同效应，对抗耐药性和放大抗肿瘤效果。HER2-siRNA缀合AuNPs共递送DOX，在HER2阳性乳腺癌模型中抑制HER2表达18.94倍，达到强大细胞毒性（IC₅₀=45.35 nM）。DNA杂交AuNPs共负载FUdR和DOX通过同时诱导DNA损伤和拓扑异构酶封锁在90% HER2+癌细胞中诱导凋亡。

先进纳米载体提升RNA稳定性和递送效率。金脂质体（嵌入AuNPs的脂质体）在卵巢癌细胞中避免溶酶体破坏，实现>85% MICU1基因敲低，显著抑制动物模型肿瘤生长。多价肽功能化AuNRs在TNBC治疗中通过持续siRNA递送抑制上皮-间质转化（EMT），在斑马鱼模型中转移减少70%。

AuNPs在基因编辑和miRNA基础治疗中发挥关键作用。pH响应AuNP AuNCs递送CRISPR/Cas9用于宫颈癌精准基因组编辑，恢复p53肿瘤抑制基因导致凋亡诱导。PEG化AuNPs调节特定miRNA（如miRNA-95、-106和-145），增强放射敏感性，实现个性化低剂量放疗。阳离子PEG化脂质体负载AuNPs和miRNA-33a，在MCF-7乳腺癌细胞中促凋亡BAX/BCL2比率上调四倍。

基因治疗与其他治疗模式（如化疗）整合平台成为对抗转移和改进临床结果的有前景策略。PLK1 siRNA负载Au-PEI-PEG-AA纳米颗粒与紫杉醇组合，有效抑制PCa中NF-κB信号，在异种移植模型中协同抑制肿瘤。

协同治疗策略与先进系统

AuNPs作为多功能平台整合光热-化疗，通过局部热疗增强肿瘤穿透和选择性药物释放克服耐药性。多孔金纳米壳（PGNS）作为双功能平台，在NIR照射下产热和控制药物递送。赫赛汀功能化PGNS负载DM1，通过组合氧化还原响应药物释放与局部热疗在HER2+乳腺癌中实现90%肿瘤抑制。在结直肠癌中，AuNPs共递送5-FU，选择性积累在腹膜转移肿瘤结节，通过光热-化疗协同实现98%肿瘤生长抑制。尺寸优化AuNPs缀合Bcl-2 DNAi，在MCF-7细胞中增强细胞摄取和光热细胞毒性，NIR照射下温度升高15°C。

PTT与PDT整合最大化肿瘤破坏。AuNRs广泛用于放大ROS生成，在PDT有效性中起关键作用。AuNR/TiO₂杂交纳米粒子通过双PTT/PDT在肺癌细胞中诱导90%细胞死亡。在肝细胞癌中，CeO₂修饰AuNRs缓解肿瘤缺氧并增强ROS生产，导致95%肿瘤生长抑制。抗体缀合AuNPs负载AlPcS4Cl，在肺癌干细胞中PDT效力比游离光敏剂提高三倍。

AuNPs用于调节TME，强化免疫反应从而提升免疫疗法效力。M1巨噬细胞衍生纳米囊泡共负载AuNRs和吉西他滨，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），导致CD8+ T细胞肿瘤浸润增加2.4倍。仿生AuNR调节剂（如GNR-SNO@MMT）组合NIR-II PTT与一氧化氮（NO）介导TME重编程，在乳腺癌中实现94.7%肿瘤抑制。在TNBC中，CeO₂-AuNRs激活STING通路，增强PD-1封锁疗法效力。

精准医学是现代癌症治疗的基石，AuNPs提供创新平台用于配体介导靶向递送治疗剂。EGFR靶向AuNPs功能化FITC-βAAEYLRK-C11Pc，在纳米摩尔浓度下选择性诱导A549肺癌细胞PDT。在乳腺癌中，叶酸修饰Janus纳米颗粒（NPs）有效递送5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）至MCF-7细胞，激光照射下实现90%细胞毒性。对于PCa，PD-L1 siRNA缀合AuNPs沉默免疫检查点并产生热疗，导致肿瘤体积减少70%。

环境触发纳米平台显著提升癌症治疗的精准度和控制。AuNPs可设计响应各种外部刺激（如pH、温度、酶活性），在肿瘤部位选择性释放治疗载荷。pH敏感GSH-AuNPs在酸性TME中积累，实现选择性PTT与肾清除，最小化系统毒性。酶可切割AuNCs（如GC-pep@SiNC-AuNC）用于在胶质母细胞瘤中释放IR780，实现50%更长瘤内保留，增强治疗效果。超声响应藻酸盐-AuNPs在X射线暴露下增强ROS生成，与放疗和PTT协同提升治疗效力。

AuNPs在多模式诊疗中起关键作用，整合诊断成像和治疗功能到单一平台。FA量子点/AuNR纳米胶囊实现荧光和超声引导5-FU释放，在HCT-116异种移植中导致85%肿瘤抑制。H₂O₂激活CL-AuNPs在TME中聚集，增强光声对比和PTT效力，改进成像和治疗结果。对于胰腺癌，CTSE响应AuHQs自组装成成像可检测簇，与IDO1抑制剂组合实现完全肿瘤缓解。

AuNPs在癌症诊断、成像和诊疗中的应用

AuNPs通过多模式成像平台革新癌症诊断，其中表面增强拉曼散射（SERS）实现单分子灵敏度，钆掺杂系统增强MRI/CT对比用于精准肿瘤定位。配体引导探针通过光声成像在<0.5 mm分辨率下实现分子亚型歧视和微病变检测。刺激响应诊疗利用TME线索同步成像和控制药物释放，而SERS引导术中工具以100 μm空间精度描绘肿瘤边缘。这些创新建立从早期检测到手术干预的闭环诊断-治疗循环。

AuNPs促进跨多种模式的高分辨率成像，提升诊断准确性和治疗精准度。SERS平台例证AuNPs超灵敏分子成像潜力。SiO₂@Au纳米壳展示1.37×10⁶的SERS增强因子，实现若丹明B分子水平高灵敏度检测。功能化特定生物标志物探针的AuNPs（如Au@PBA纳米粒子）通过EpCAM/EGFR生物标志物比率区分不同乳腺癌亚型（包括MCF-7和MDA-MB-231）。钆掺杂AuNPs提供双模式成像能力，显著增强X射线衰减和T1加权MRI对比，辅助PTT精准引导。

靶向肿瘤细胞表达的特定分子标记极大提升癌症诊断准确性。配体功能化AuNPs擅长实现此水平肿瘤特异性，确保成像和治疗剂精准递送至癌细胞。EGFR靶向AuNPs缀合氯e6（Ce6-AuNP-EGF）在TNBC中展现显著效力，通过PDT和ROS在癌细胞中诱导86%细胞死亡 compared to正常细胞。在PCa中，叶酸缀合AuNPs使用电容生物传感器检测低至10 pM的PSMA，超越常规PSA测定。α5β1整合素靶向AuNRs通过光声成像（PAI）检测亚0.5 mm膀胱肿瘤，克服传统超声成像限制。

刺激响应系统整合到AuNP基础诊疗中允许控制释放治疗剂响应TME内特定触发器（如pH、酶、氧化还原条件），此方法不仅增强治疗效力还提升诊断准确性。pH敏感P2AuNPs利用金属增强荧光在肿瘤中产生九倍更高信号，实现循环肿瘤细胞（CTC）检测超灵敏度（低至3细胞/mL）。酶响应AuNCs用于在胶质母细胞瘤中释放NIR染料IR780，NIR照射下增强PTT效力50%。氧化还原敏感Au@MnO₂@PM纳米探针组合MRI引导缺氧成像与PTT，在肺癌中展示94.7%肿瘤抑制。

AuNPs通过显著提升生物标志物检测灵敏度和特异性革新癌症生物传感。功能化PEI-AuNPs的电化学传感器展示0.51 pg/mL的GM2AP检测超灵敏度，成为肺癌早期诊断有价值工具。功能化AuNPs和CuO纳米芽的光纤局部表面等离子体共振（LSPR）传感器通过GLUT受体靶向成功检测多种癌细胞系（如HepG2和MCF-7），特异性超95%。这些先进生物传感平台提供非侵入性、高灵敏度方法监测肿瘤生物标志物，实现癌症早期检测和更精准治疗决策。

AuNPs为开发集成诊疗系统铺平道路，组合诊断和治疗功能到单一平台。多功能缀合物（如Au-PAMAM-RGD）实现αvβ3整合素阳性肿瘤双模式CT/MR成像，同时提供快速肾清除和最小肝积累。Au@PBA纳米壳用于整合PTT、PDT和化疗到一个平台，通过caspase-3激活在宫颈癌细胞中实现80%凋亡。肽涂层AuNRs用于阿尔茨海默病诊断，穿越血脑屏障并在淀粉样蛋白富集区域提供三倍更高CT信号，展示AuNPs超越癌症的多样性。

AuNPs还通过术中提供实时引导改变手术实践。基于AuNPs的术中工具允许更精准高效肿瘤切除。SERS活性AuNPs用于在结肠和卵巢癌模型中描绘肿瘤边缘，空间分辨率精细至100 μm，通过术后PTT实现有效残留肿瘤消融。HER2靶向TRA-Aurelia探针在保乳手术中促进实时多光谱光声成像（PAI），再切除率降低20%。这些创新工具使外科医生执行更精准肿瘤移除，最小化周围健康组织损伤并改进患者结果。

AuNPs在纳米载体设计和稳定机制中的作用

AuNPs的生物命运和治疗效力受复杂纳米-生物相互作用支配，其中细胞摄取途径和动态蛋白冠形成关键决定肿瘤靶向精准度。尺寸和形状依赖性特性（特别是棒状AuNPs增强光热转换 versus星形变体情境特异性生物活性）进一步指示治疗结果。表面工程创新（包括PEG化、适体功能化和pH触发电荷反转系统）集体优化胶体稳定性和TME响应性。显著地，工程化AuNPs通过氧化还原调节和巨噬细胞重极化主动重塑免疫抑制TME生态，与PTT协同抑制转移。

AuNPs与生物系统相互作用涉及复杂细胞摄取机制。网格蛋白介导内存作用和巨胞饮作用是AuNPs内化到细胞的主要途径。裸AuNRs在SKBR-3和MCF-7乳腺癌细胞中展现优先摄取，棒状AuNPs比球形对应物更高效内化。一旦AuNPs进入血流，它们与血浆中各种蛋白质相互作用，形成“蛋白冠”。此蛋白层在决定纳米粒子生物分布、靶向效率和免疫系统相互作用中起重要作用。添加聚乙二醇（PEG）到AuNPs表面最小化非特异性蛋白吸附，增强胶体稳定性和延长体内循环时间。TME的酸性和酶丰富性质显著改变蛋白冠结构和组成，从而影响治疗结果和组织靶向。

自发蛋白冠形成 presents AuNPs主要转化障碍，因为它经常掩盖靶向配体、改变生物分布和降低细胞摄取效率。为应对此挑战，几种先进工程策略已被开发。聚乙二醇化（PEGylation）仍广泛采用，通过空间位阻效应减少非特异性蛋白吸附。最近创新利用两性离子聚合物（如聚羧基甜菜碱），利用卓越水合能力最小化蛋白粘附同时保留配体可及性。替代方法涉及预涂层AuNPs与功能蛋白（如白蛋白或转铁蛋白），创建工程化“冠盾”利用自然运输途径；白蛋白功能化系统通过SPARC受体介导摄取在胰腺恶性肿瘤中特异性增强肿瘤靶向。对于动态环境适应，pH响应电荷反转表面在生理条件下保持中性电荷，但在酸性肿瘤微环境中经历质子化触发电荷切换，脱落吸附蛋白并揭示隐藏靶向 motif。补充地，纳米级地形控制通过几何约束设计（例证星形AuNPs带尖顶点）通过空间排斥效应物理限制大蛋白吸附。集体地，这些协同方法增强靶向保真度和治疗有效载荷递送，直接解决临床转化关键瓶颈。

AuNPs尺寸和形状是影响其细胞行为和治疗效力的关键因素。AuNPs形态影响其细胞摄取和与光相互作用能力用于治疗应用（如PTT）。棒状AuNPs（纵横比 between 3.3 and 3.5）展示 superior细胞摄取和增强光热转换能力 compared to球形或星形AuNPs。在PCa模型中，这些棒状粒子仅需28 pJ激光能量诱导凋亡，突出它们PTT潜力。相反，星形AuNPs显示在低浓度刺激LNCaP细胞增殖，强调纳米粒子行为情境依赖性。尺寸优化 plays关键角色增强AuNPs成像应用性能。例如，球形AuNPs直径 between 60 and 80 nm理想用于最大化SERS信号，80 nm粒子产率最高SERS活性。

表面修饰对稳定AuNPs和增强其靶向治疗功能不可或缺。双配体系统开发（如PEG-MPA）证明有效稳定AuNPs在高盐环境，同时促进靶向分子缀合（如EGFR抗体），从而增强肿瘤靶向和成像。AS1411适体功能化AuNPs展示能力维持胶体稳定性 after蔗糖冻干，保留其靶向效力和对抗MCF-7乳腺癌细胞细胞毒性 effects。另一有前景方法涉及使用电荷反转AuNPs带pH敏感表面修饰。这些纳米粒子（尺寸范围2.4至4.2 nm，ζ电位 between -31.2 and -11.4 mV）展示选择性结合转移病灶在肝和肺。暴露于酸性pH的TME，这些粒子经历电荷反转，促进位点特异性药物递送。此类表面工程策略不仅增强AuNPs稳定性和循环时间，还改进其靶向效率，使它们成为治疗应用有希望候选。

AuNPs体内行为（包括其生物分布和潜在毒性）受其尺寸、表面电荷和与靶向分子缀合影响。例如，抗体缀合AuNPs展示快速血液清除和优先积累在肝和脾，导致 transient肝损伤。长期积累在肾可 however导致肾囊肿形成，引发某些制剂长期毒性关注。膜涂层AuNRs利用CD47“别吃我”信号逃避巨噬细胞介导吞噬，从而改进肿瘤递送。尺寸依赖性血管泄漏调制使用NanoEL AuNPs显示增强瘤内穿透而不促进转移，强调优化粒子尺寸平衡治疗递送与最小脱靶效应关键需要。

TME在决定AuNPs治疗效力中起关键作用。最近研究显示AuNPs能主动调节TME增强治疗响应。例如，电子劫持AuNPs通过细菌细胞色素介导电子转移破坏缺氧肿瘤内氧化还原平衡，从而诱导肿瘤细胞氧化凋亡。金纳米粒子与NIR-II光热疗法组合重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）至抗肿瘤M1表型，抑制基质金属蛋白酶活性和减少转移。在PTT背景下，NIR-II优化AuNPs带纵横比 greater than 3.5显著改进光热效力和深部组织光声成像，在4T1乳腺癌细胞中导致94%细胞死亡。这些发现突出AuNPs潜力不仅作为靶向治疗载体，而且作为能调节TME、增强治疗结果和抑制肿瘤进展剂。

AuNPs介导PTT和PDT效力关键受纳米粒子形态、尺寸和局部表面等离子体共振（LSPR）精准调谐匹配近红外（NIR）治疗窗口（NIR-I：700-950 nm；NIR-II：1000-1350 nm）支配。LSPR峰位置基本决定PTT光热转换效率和PDT等离子体增强单线态氧生成。各种配置中，棒状AuNPs展示特殊等离子体可调性，其中增加纵横比移动纵向LSPR峰从可见到NIR-II区域。此增强吸收截面和组织穿透能力在更长波长，显著改进光治疗性能。相反，球形AuNPs主要在可见范围吸收，NIR-I可调性有限， though更大球体证明增加散射有用成像应用。核壳架构由介电核带薄金涂层组成通过核壳比优化提供宽NIR光谱可调性，启用定制吸收-散射平衡用于PTT或成像。星形变体在其顶点产生强烈局部电磁场，创建等离子体“热点”当组合光敏剂时戏剧性放大活性氧物种生成。超越本征等离子体，表面工程进一步精炼治疗结果：配体功能化增强胶体稳定性和细胞摄取，而杂交复合材料利用等离子体增强提升催化组分用于放大PDT效力。因此，AuNPs几何和表面特性协同优化最大化光能利用和组织穿透深度，最终推进精准光治疗应用。

临床转化挑战与前景

AuNPs在癌症诊疗中展现变革潜力，但临床转化面临制造可扩展性、长期生物安全性、蛋白冠复杂性和监管路径等障碍。未来研究需聚焦标准化生产、毒性评估和个性化设计，以推动AuNPs从实验工具向智能诊疗系统演进，实现实时肿瘤感知、自适应控制和免疫-基质重编程，最终改变肿瘤学范式。