中国疟疾媒介杀虫剂抗性及靶点不敏感突变作用的系统综述与荟萃分析：现状与挑战

为应对疟疾媒介控制中日益严重的杀虫剂抗性问题，本研究系统分析了中国按蚊（Anopheles sinensis）对多类杀虫剂的抗性死亡率及kdr（击倒抗性）和ace-1（乙酰胆碱酯酶-1）突变频率。结果显示按蚊对拟除虫菊酯、有机氯、氨基甲酸酯和有机磷类普遍抗性，kdr突变频率达36%，ace-1突变高达78%。该研究为中国及全球疟疾消除策略中杀虫剂合理使用及抗性管理提供了关键数据支撑。

　　

疟疾是由按蚊（Anopheles mosquitoes）传播的严重全球公共卫生问题，尽管世界卫生组织（WHO）2024年报告显示全球疟疾死亡人数达59.7万、病例数约2.63亿，但儿童死亡率在2000至2023年间有所下降。中国于2021年6月获得无疟疾认证，然而历史上流行区的按蚊种群持续存在，且每年仍有大量输入病例，威胁消除成果。媒介控制是疟疾防控的核心策略，其中杀虫剂处理蚊帐（ITNs）和室内滞留喷洒（IRSs）尤为关键。但杀虫剂抗性的出现和蔓延严重威胁这些干预措施的有效性和可持续性。中国近年来缺乏关于按蚊杀虫剂抗性的综合数据，因此迫切需要系统评估抗性现状，为科学防控提供依据。

在此背景下，贺志权（Zhiquan He）等研究人员在《Parasites & Vectors》发表了题为“Insecticide resistance and the role of target-site insensitivity mutations among malaria vectors in China: A systematic review and meta-analysis”的研究论文，系统回顾和荟萃分析了中国按蚊杀虫剂抗性水平以及击倒抗性（kdr）和乙酰胆碱酯酶-1（ace-1）突变的发生频率，为中国疟疾消除阶段的媒介控制策略提供重要参考。

本研究采用系统综述和荟萃分析方法，检索了2000–2024年间中国知网（CNKI）、万方、PubMed、Embase和Web of Science等中英文数据库的相关文献。依据PRISMA指南和STROBE质量评价工具筛选并提取数据，使用R和Stata软件进行统计分析。主要技术方法包括：WHO推荐的杀虫剂敏感性测试（判别浓度法）、kdr和ace-1基因型分析（靶点突变检测）、随机效应模型荟萃分析、异质性和发表偏倚评估（Cochran Q、I2、Egger’s test和Begg’s test）。样本来源于中国多省份的野生按蚊种群，以中华按蚊（An. sinensis）为主。

研究共纳入30篇文献，涉及30065只中华按蚊，覆盖河南、江苏、云南、海南等13个省市。结果显示，中华按蚊对测试杀虫剂的总体死亡率为61%[95% CI: 53–68]，证实存在广泛抗性。按杀虫剂类别分析：有机磷类（如马拉硫磷和杀螟硫磷）死亡率较高，分别为81%和82%；氨基甲酸酯类（如残杀威）死亡率为69%；拟除虫菊酯类（如溴氰菊酯、高效氟氯氰菊酯）和有机氯类（如滴滴涕DDT）死亡率较低，分别为50%和51%。具体到每种杀虫剂，高效氟氯氰菊酯抗性最严重（死亡率28%），其次为溴氰菊酯（47%）、DDT（49%）、高效氯氰菊酯（48%）、氯氟氰菊酯（56%）、氯菊酯（61%）、氰戊菊酯（59%）。

靶点不敏感突变分析显示，kdr突变频率为36%[95% CI: 13–69]，ace-1突变频率高达78%[95% CI: 53–92]。基因型分析进一步揭示：kdr突变中，纯合抗性型（L1014F、L1014C等）占13%，杂合型占13%，敏感型占74%；ace-1突变中，纯合抗性型（G119S）占42%，杂合型占25%，敏感型占33%。按杀虫剂类别分亚组，kdr突变在拟除虫菊酯和有机氯抗性中起主要作用，而ace-1突变与有机磷和氨基甲酸酯抗性显著相关。表型-基因型关联分析（OR分析）证实，L1014F kdr等位基因频率在抗溴氰菊酯/DDT蚊群中显著高于敏感群体，G119S ace-1等位基因在抗残杀威/马拉硫磷蚊群中频率更高。

研究表明，中国中华按蚊对多类杀虫剂已产生严重抗性，靶点突变（kdr和ace-1）是抗性主要机制之一，但代谢抗性等其他机制也可能参与。敏感性分析和发表偏倚评估显示结果稳健，Egger’s test提示ace-1相关分析存在一定偏倚，可能受研究数量和质量影响。

结论与讨论部分强调，中国疟疾媒介对现行主要杀虫剂普遍抗性，尤其是拟除虫菊酯和有机氯类，这与kdr突变高频发生一致；ace-1突变频率高但死亡率结果提示可能还存在代谢增强等机制。研究建议采取多种策略应对抗性：使用胡椒基丁醚（PBO）增效剂、双成分长效蚊帐（含拟除虫菊酯和非拟除虫菊酯类杀虫剂）、以及应用新化学杀虫剂如新烟碱类（neonicotinoid）和吡咯类（pyrrole）进行IRS。此外，应加强抗性监测和管理计划，并探索沃尔巴克氏体（Wolbachia）等生物防控方法。该研究为中国维持疟疾消除状态、制定媒介控制策略提供了关键证据，也对全球类似地区抗性治理具有重要借鉴意义。

研究的局限性包括存在较高异质性、其他按蚊物种数据不足、未深入分析代谢和行为抗性机制。未来需从酶学、蛋白质组学等多角度开展抗性机制研究，并结合现场应用评估新防控工具效果。