血脑屏障双靶点抑制策略：计算机辅助发现P-gp/BCRP双重抑制剂增强抗癌药物脑部递送

本研究针对血脑屏障中P-gp与BCRP协同外排作用导致的药物入脑难题，通过计算机筛选获得75种候选化合物，最终验证CDK 4/6 inhibitor IV等5种双重抑制剂可显著提升抗癌药米托蒽醌（MX）在耐药细胞株（MCF-7/ADR、MCF-7/MX100）的蓄积与穿透能力，动物实验证实其有效增强脑部药物递送并抑制脑肿瘤生长，为中枢神经系统疾病治疗提供新策略。

　　

P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）与乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）作为典型的ABC外排转运体，在血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）中协同阻遏药物入脑。本研究通过计算机算法筛选出75种潜在P-gp/BCRP双重抑制剂，并利用过表达P-gp的MCF-7/ADR细胞和过表达BCRP的MCF-7/MX100细胞开展米托蒽醌（mitoxantrone, MX）蓄积实验，最终选定CDK 4/6 inhibitor IV、BX795、foretinib、BI-D1870和CGP60474五种化合物。这些候选物均能逆转MX耐药性，提升其在BBB模型中的渗透率。原位脑灌注实验证实CDK 4/6 inhibitor IV、BX795和CGP60474可显著促进MX在大鼠脑部的递送；小鼠脑肿瘤模型进一步表明CDK 4/6 inhibitor IV与BX795能协同增强MX的抗癌效果，大幅降低肿瘤负荷。该研究通过多层级验证揭示了双重抑制剂突破血脑屏障的临床应用潜力。