SLC39A5通过激活BATF磷酸化促进胃癌恶性进展的机制研究

本研究聚焦胃癌（GC）诊断与治疗难题，探讨了SLC39A5在GC恶性进展中的功能与机制。通过体内外实验证实，SLC39A5通过锌离子内流增强PIM1激酶活性，进而促进BATF磷酸化与稳定，通过BATF/HIP1R轴抑制HIP1R表达并激活PI3K/AKT通路，最终驱动GC进展。该研究为GC提供了新的潜在诊断与治疗靶点，具有重要临床意义。

　　

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尽管诊断和治疗方法不断进步，早期检测仍面临巨大挑战，导致多数患者确诊时已处于晚期，生存预后较差。近年来，分子靶向治疗成为肿瘤研究的热点，寻找关键驱动基因和信号通路机制对于改善胃癌治疗策略具有重要意义。溶质载体家族39成员5（Solute Carrier Family 39 Member 5, SLC39A5）在多种癌症中表达异常，既往研究提示其在胃癌中可能上调，并具备作为预后生物标志物的潜力，但其在胃癌发生发展中的具体作用及分子机制尚不明确。

为深入探究SLC39A5在胃癌进展中的功能，研究人员开展了一系列体外和体内实验。该研究发表于《Journal of Biological Chemistry》，系统揭示了SLC39A5通过锌离子依赖的机制调控下游信号网络，从而促进胃癌恶性表型。研究团队应用了多种关键技术方法，其中包括：利用细胞功能实验（CCK-8、EdU掺入、划痕愈合和Transwell实验）评估细胞增殖、迁移和侵袭能力；通过分子互作实验（Co-IP、ChIP和双荧光素酶报告基因实验）探索基因间的调控关系；并建立小鼠体内胃癌模型以验证体外发现。样本来源于胃癌细胞系及动物模型。

研究结果部分显示，首先，在功能水平上，敲低SLC39A5显著抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。进一步机制研究表明，SLC39A5通过增强锌离子内流，提高了Moloney鼠白血病病毒1（PIM1）激酶的活性，进而诱导碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子（basic leucine zipper ATF-like transcription factor, BATF）发生磷酸化并增加其稳定性。BATF的过表达可逆转由SLC39A5缺失引起的胃癌细胞行为抑制和肿瘤生长减慢，表明BATF是SLC39A5下游的关键效应分子。

此外，研究人员发现BATF与jun原癌基因（JUN）相结合，共同抑制亨廷顿相互作用蛋白1相关蛋白（Huntingtin Interacting Protein 1-Related, HIP1R）的表达，并激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路，从而进一步促进胃癌的发展与转移。

综上所述，本研究阐明SLC39A5通过锌-PIM1-BATF分子轴调控HIP1R表达和PI3K/AKT通路活化，在胃癌恶性进展中发挥关键作用。这一发现不仅深化了对胃癌分子机制的理解，也为开发以SLC39A5为靶点的诊断工具和治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持。该研究强调SLC39A5-BATF-HIP1R通路作为胃癌干预的潜在新靶点，具有显著的转化医学价值。