靶向铁死亡：利用铁代谢失调根除持续性高级别浆液性卵巢癌的新策略

为解决高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)治疗后残留细胞导致复发的问题，研究人员开展针对治疗诱导衰老(TIS)细胞的清除策略研究。发现衰老HGSOC细胞存在铁代谢紊乱和铁超载现象，证明铁死亡诱导剂(如RSL3)可特异性清除衰老细胞，为临床根除残余肿瘤提供了新靶点。

　　

高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见且致死率最高的妇科恶性肿瘤，其典型特征包括TP53突变、基因组不稳定性和DNA修复机制缺陷。尽管初始治疗对大多数患者有效，但60%的患者会在五年内出现疾病复发，这成为临床面临的主要挑战。治疗失败的原因除了内在和获得性耐药机制外，残余癌细胞通过进入细胞周期停滞状态（如药物耐受持久性、类滞育状态和治疗诱导衰老）来逃避治疗，这些细胞状态被认为是肿瘤复发的"储备库"。

发表在《Cell Death Discovery》的这项研究深入探讨了HGSOC细胞对标准治疗药物顺铂和RNA聚合酶I转录抑制剂CX-5461/Pidnarulex的响应机制。这两种药物都能引发强烈的DNA损伤反应和生长停滞。研究人员发现，暴露于这些疗法的HGSOC细胞表现出多个治疗诱导衰老(TIS)的标志特征，并推导出了一个不受遗传背景或衰老诱导因素影响的核心TIS基因表达特征。

研究采用的主要技术方法包括：RNA测序(RNA-seq)分析转录组特征、蛋白质组学分析差异表达蛋白、流式细胞术检测细胞周期和细胞死亡、高通量药物筛选鉴定有效化合物，以及电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)分析细胞内金属离子含量。研究中使用的细胞系包括三种人HGSOC细胞系(OVCAR3、OVCAR4、OVCAR8)和两个来自澳大利亚卵巢癌研究(AOCS)的患者来源初治细胞系。

HGSOC细胞在暴露于DNA损伤疗法时呈现衰老样表型

研究人员发现，HGSOC细胞在接触顺铂或CX-5461后出现显著的G2/M期阻滞，这与p53非依赖性细胞周期检查点一致。转录组分析显示，药物处理的细胞中上调基因与TNF-α信号传导、干扰素反应和炎症反应相关，而下调基因则与E2F靶标和细胞周期进程相关。特别值得注意的是，细胞显示MYC靶标基因的下调，这是在化疗后经历类滞育适应的细胞的典型特征。

基因

基因集富集分析进一步证实，这些细胞表现出与药物耐受持久性、类滞育程序和应激相关状态相关的转录特征。细胞还表现出衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性增加、DNA损伤应答标记物（磷酸化CHK1、CHK2和H2AX）升高，以及衰老相关分泌表型(SASP)因子IL-6和IL-8的分泌增加。

推导HGSOC TIS基因特征

通过分析不同细胞系和治疗条件下的差异表达基因，研究人员鉴定出13个上调基因和22个下调基因，共同组成了HGSOC_TIS基因特征。这一特征包括CDKN1A（编码p21）、PMAIP1（编码NOXA）、MAFF和SLC3A2等关键基因的上调，以及HMGB1、HMGB3和HNRNPA1等基因的下调。

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清除治疗诱导衰老HGSOC细胞的策略

研究人员通过聚焦药物筛选发现，除了BCL-XL抑制剂外，铁死亡诱导剂能有效清除衰老HGSOC细胞。ML-210、RSL3、FIN56和N6F11等铁死亡诱导剂对顺铂和CX-5461诱导的衰老细胞表现出显著选择性杀伤作用，而这种效应可被铁死亡抑制剂liproxstatin所逆转。

治疗诱导衰老HGSOC细胞显示铁稳态失调

蛋白质组学分析发现，衰老细胞中铁蛋白重链(FTH1)显著上调，同时超氧化物歧化酶2(SOD2)和细胞间粘附分子(ICAM-1)也表达增加。ICP-MS分析证实衰老细胞内总铁含量和游离不稳定铁池均显著升高。机制研究表明，铁超载可能源于核受体共激活因子4(NCOA4)水平降低导致的铁蛋白自噬(ferritinophagy)过程受损，以及铁稳态调节蛋白的异常表达。

研究结论表明，治疗诱导衰老的HGSOC细胞存在铁代谢紊乱和铁超载现象，这使其对铁死亡诱导剂特别敏感。靶向这一脆弱性可能成为清除残余肿瘤细胞、防止HGSOC复发的新治疗策略。这些发现不仅强调了铁水平升高作为HGSOC中TIS的生物标志物潜力，还为开发针对持续性癌症细胞的治疗策略提供了重要理论基础。

该研究的重要意义在于揭示了铁代谢在治疗诱导衰老中的核心作用，为克服卵巢癌治疗耐药提供了新视角。通过诱导铁死亡来靶向清除衰老细胞，可能成为改善HGSOC患者预后的一种有前景的治疗策略。