整合多组学孟德尔随机化与前沿测序技术鉴定白癜风治疗新靶点CTSS及其免疫机制

本研究通过多组学孟德尔随机化分析结合微阵列、单细胞及空间转录组测序，系统性筛选出白癜风潜在治疗靶点CTSS。该基因在氧化应激下经IRF1调控上调，触发自身抗原暴露、DAMP释放及抗原呈递细胞（APC）活化，驱动CD8+ T细胞浸润和免疫原性细胞死亡（ICD），为白癜风免疫治疗提供新方向。

　　

Section snippets

INTRODUCTION

白癜风是一种以黑素细胞选择性破坏为特征的慢性皮肤病，全球患病率0.5%-2%，虽不直接导致疼痛或死亡，但严重影响患者社交和生活质量。现有治疗如局部糖皮质激素、他克莫司、系统激素和光疗效果有限，亟需探索新治疗靶点。

Genes associated with the risk of vitiligo in the discovery phase

如图2a所示，我们鉴定出20个与白癜风风险存在因果关系的基因，其中10个基因（CASP7、CCDC3、CSK、CTSS等）的表达增加白癜风风险，另10个基因（CASP8、CD226、CD81等）具有保护作用。

DISCUSSION

孟德尔随机化分析在发现和验证阶段共同鉴定出6个可成药基因（CTSS、EHMT2、ERBB3、FYN、PPP3CA、TBAS1），其中CTSS展现出最高治疗潜力。该基因在白癜风皮损和晕痣黑素细胞中上调，并通过单细胞与空间转录组分析证实其与抗原呈递细胞（APC）、CD8⁺ T细胞浸润及免疫原性细胞死亡（ICD）密切相关。体外实验表明氧化应激通过IRF1促进CTSS表达，诱导损伤相关分子模式（DAMPs）释放。

LIMITATION

研究存在一定局限性：部分基因因缺乏全面QTL数据未能验证；皮肤组织eQTL样本量较小；蛋白质水平验证数据不足可能影响靶点评估。

CONCLUSION

综上，本研究从4,479个可成药基因中筛选出CTSS等6个潜在治疗靶点，证实氧化应激通过IRF1调控CTSS表达，进而激活自身免疫反应和ICD，提示CTSS抑制剂可能是白癜风治疗新策略。