阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）介导西班牙裔/拉丁裔人群糖尿病遗传风险：多基因风险评分与孟德尔随机化研究

本研究针对西班牙裔/拉丁裔人群中阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与糖尿病（DM）的复杂关联，通过构建多祖先多基因风险评分（T2D-PRS）并结合中介分析与孟德尔随机化（MR）方法，首次揭示OSA介导了T2D遗传风险的4.7%，并证实OSA对T2D存在因果效应（OR=2.34）。该研究为跨人群糖尿病防控提供了遗传学依据，强调OSA干预对糖尿病预防的临床意义。

　　

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是全球性的健康挑战，尤其在少数族裔群体中疾病负担显著升高。西班牙裔/拉丁裔人群作为美国最大的少数族裔群体，其糖尿病患病率居高不下，而阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）作为常见的睡眠呼吸障碍，不仅与肥胖、心血管疾病密切相关，更被多项研究提示与糖尿病存在双向关联。然而，OSA是否在遗传层面介导了糖尿病的发病风险，尤其是在多祖先背景的混血人群中，仍缺乏系统性的研究。传统观察性研究难以排除混杂因素，而遗传学研究又多基于欧洲或亚洲人群，限制了结论的普适性。因此，利用大型人群队列和遗传学方法，在西班牙裔/拉丁裔人群中深入探索OSA与糖尿病之间的因果机制和中介作用，具有重要的科学和临床意义。

为了回答上述问题，研究团队依托“西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究”（Hispanic Community Health Study/Study of Latinos, HCHS/SOL）队列，开展了多层次的分析。研究首先利用DIAGRAM联盟和百万退伍军人计划（Million Veteran Program, MVP）的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）汇总数据，开发了适用于混血人群的2型糖尿病多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），并借助PRS-CSx方法构建了欧洲（EUR）、非洲（AFR）和美洲原住民（AMR）祖先特异的PRS。进一步，通过调查问卷、家庭睡眠监测（ARES Unicorder设备）和实验室检测，收集了包括OSA（以呼吸事件指数REI≥5定义）、失眠、睡眠时间、日间嗜睡以及糖尿病状态（基于美国糖尿病协会ADA标准）在内的多维度数据。统计分析方法包括：加权逻辑回归和泊松回归（用于PRS与糖尿病患病/发病的关联分析）、中介分析（评估OSA对PRS-糖尿病通路的中介效应）、双向双样本孟德尔随机化（Two-sample Mendelian Randomization, MR）（探究T2D与OSA的因果关系）以及多变量MR（调整BMI的影响）。

研究结果

新构建的多祖先T2D-PRS在HCHS/SOL中显著预测糖尿病患病与发病

研究人员开发了三种多祖先T2D-PRS（mgbPRSsum、gapPRSsum和PRSsum），发现所有PRS均与基线糖尿病患病和发病风险显著相关。其中mgbPRSsum每增加1个标准差（SD），基线糖尿病患病比值比（Odds Ratio, OR）为2.67（95% CI [2.40; 2.97]），发病风险比（Incident Rate Ratio, IRR）为2.02（95% CI [1.75; 2.33]）。相比之下，以往基于欧洲人群的PRS（如PGS003867和PGS002308）预测效能较低（OR=1.55–1.93），凸显了多祖先PRS在混血人群中的优越性。按西班牙裔/拉丁裔不同亚群分层分析显示，PRS与糖尿病的关联在南美洲裔和多米尼加裔人群中尤为显著。

OSA严重程度分层显示PRS与糖尿病的关联在轻度OSA人群中更强

按OSA严重程度分层后，研究发现PRS与糖尿病的关联在无或轻度OSA（REI<15）人群中更强（OR=2.81, 95% CI [2.81; 3.30]），而在中度至重度OSA（REI≥15）人群中减弱（OR=2.16, 95% CI [1.68; 2.78]）。虽然交互作用检验未达到统计学显著性（p>0.05），但该趋势提示OSA可能部分介导了遗传风险对糖尿病的影响。

T2D-PRS与OSA显著相关，而与其他睡眠表型无关

关联分析发现，mgbPRSsum与轻度至重度OSA风险呈正相关（OR=1.15, 95% CI [1.06; 1.26]），但与失眠、短睡眠、长睡眠或日间嗜睡无关。该结果在调整腰臀比（Waist-to-Hip Ratio, WHR）或纳入社会经济地位、药物使用等协变量后仍然稳健，表明OSA是连接T2D遗传风险与糖尿病的关键睡眠表型。

中介分析表明OSA介导部分T2D遗传风险

以mgbPRSsum为暴露、轻度至重度OSA为中介、发病糖尿病为结局的中介分析显示，OSA介导了PRS对糖尿病风险的4.7%（当PRS从分布的第0分位升至第4分位）。使用呼吸事件指数（REI）或中度至重度OSA作为中介也得到一致结论，但因样本量限制未达到显著性。

孟德尔随机化证实OSA对T2D的因果效应

基于欧洲人群GWAS汇总数据的双向MR分析发现：

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  在未调整BMI的分析中，OSA对T2D存在显著因果效应（逆方差加权IVW OR=2.34, 95% CI [1.59; 3.44]）；
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  调整BMI后，该效应减弱且不显著；
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  T2D对OSA的因果效应方向不一致：BMI未调整分析中呈保护性（IVW OR=0.98），BMI调整后则显示风险效应（IVW OR=1.03, 95% CI [1.01; 1.05]）。
  多变量MR（调整BMI）进一步支持OSA对T2D的因果效应（OR=2.01, 95% CI [1.85; 2.18]）。

讨论与结论

本研究通过构建适用于西班牙裔/拉丁裔人群的多祖先T2D-PRS，系统评估了OSA在糖尿病遗传风险中的中介作用，并结合MR分析证实了OSA对T2D的因果影响。结果表明，OSA介导了高达4.7%的T2D遗传风险，且这种关联独立于其他睡眠表型（如失眠、睡眠时长）。孟德尔随机化结果进一步支持OSA是T2D的因果风险因素，尤其在未调整BMI的分析中效应量显著。然而，T2D对OSA的因果效应存在不一致性，可能与BMI的复杂混杂有关——如Hartwig等人提出的遗传混杂模型所提示，某些遗传变异可能同时影响T2D、BMI和OSA，导致MR估计偏差。

研究的优势在于利用大型多样本队列（HCHS/SOL）和多种遗传分析方法（PRS、MR、中介模型），首次在混血人群中揭示OSA的遗传中介作用；所开发的多祖先PRS提升了跨人群预测效能。局限性包括：无法区分1型与2型糖尿病；OSA器械监测仅基于单次家庭睡眠测试；MR分析仅基于欧洲血统数据，可能限制外推性。

总之，该研究强调了OSA在糖尿病发病机制中的重要作用，尤其是作为遗传风险的可修饰中介因素。临床实践中，对高遗传风险个体进行OSA筛查和干预（如持续气道正压通气CPAP治疗）可能有效降低糖尿病发病风险。未来研究应拓展至其他人群，并结合多组学数据深入探索OSA介导糖尿病风险的分子机制（如低氧诱导的炎症、氧化应激和胰岛素信号通路紊乱）。论文发表于《Communications Medicine》，为睡眠医学与代谢疾病的跨学科研究提供了重要证据。