昼夜节律综合征显著增加心肾事件及全因死亡率风险：英国生物银行大规模队列研究

为解决昼夜节律综合征(CircS)与心肾事件(CKE)及全因死亡率关联不明的问题，研究人员基于UK Biobank的295,378名参与者开展前瞻性队列研究。发现CircS（HR 1.379）与复合终点显著相关，且抑郁(HR 1.518)为最强风险因子。该研究为心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征概念提供了理论支持，强调需临床关注CircS的早期干预。

　　

随着现代生活方式的改变，人工光源的广泛使用、能量过度摄入、睡眠障碍及工作压力增大等因素导致人体昼夜节律紊乱现象日益普遍。这种紊乱不仅加速慢性疾病进展，更与一系列代谢异常密切相关。近年来，学者提出"昼夜节律综合征"(Circadian Syndrome, CircS)的概念，即在代谢综合征(MetS)基础上增加短睡眠和抑郁两个组分，被认为比传统MetS更能预测心血管疾病(CVD)的发生风险。然而，CircS与心肾事件(cardio-kidney events, CKE)及其对全因死亡率的影响尚不明确。

患者同时罹患心血管疾病和慢性肾脏病(CKD)时，临床结局往往比单一疾病更差。美国心脏协会最新提出的心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征框架，强调了多器官交互影响的重要性。在此背景下，探究CircS与CKE及死亡率的关系，对于早期识别高风险人群、制定综合干预策略具有重要临床意义。

本研究利用英国生物银行(UK Biobank)大规模前瞻性队列数据，对295,378名参与者进行了中位13.6年的随访。CircS定义为满足以下7个组分中的≥4项：腹型肥胖（男性腰围≥102 cm，女性≥88 cm）、高甘油三酯(≥150 mg/dL)、低高密度脂蛋白胆固醇（男性<40 mg/dL，女性<50 mg/dL）、高血压（收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg或使用降压药物）、高血糖（糖化血红蛋白HbA1c≥5.7%或使用降糖药物）、短睡眠（<6小时/天）和抑郁（根据ICD-10代码诊断）。主要结局为CKE（同时患有CVD和CKD）或全因死亡的复合终点。

关键技术方法包括：利用英国生物银行(UK Biobank)大型队列的基线数据和长期随访信息；通过Cox比例风险回归模型分析关联性；采用国际疾病分类第十版(ICD-10)代码确定疾病终点；使用CKD-EPI公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)；通过多变量调整控制混杂因素影响。

基线特征分析

在纳入的295,378名参与者中（中位年龄58岁，55.7%为女性），31,001人(10.5%)被确定为CircS群体。该群体年龄更大、男性比例更高，且社会经济地位和生活方式指标较差（低收入、吸烟、低体力活动水平、饮食评分较低）。生理指标方面，CircS组的腰围、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)均显著更高，生化指标显示更高的HbA1c和甘油三酯(TG)水平，以及更低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平（所有P<0.001）。

CircS与主要结局的关联

经过多变量调整后，CircS与主要结局风险显著相关（HR 1.379; 95% CI 1.319-1.441）。

CircS评分与风险的剂量反应关系

研究观察到明显的剂量反应关系：随着CircS组分数量的增加，主要结局风险逐步上升。与仅有4个组分的患者相比，拥有5、6、7个组分者的风险比分别为1.147、1.382和2.287（所有P<0.01）。

各组分对结局的贡献度

抑郁成为最强的风险因子（HR 1.518），其次为高血糖（HR 1.338）和腹型肥胖（HR 1.223）。其他组分包括短睡眠（HR 1.180）、低HDL-C（HR 1.212）、高血压（HR 1.133）和高TG（HR 1.060）均显示显著关联。

敏感性与亚组分析

敏感性分析显示CircS与缺血性心脏病(IHD)、心衰(HF)、CKD、CKE和全因死亡率均显著相关，但与心房颤动(AF)、脑血管疾病和外周动脉疾病无显著关联。亚组分析发现≤60岁年轻人群中的关联更强（HR 1.554），提示CircS对年轻群体的影响可能更为显著。

CircS与心肾事件的特异性关联

进一步分析发现，CircS对心血管优先发生的CKE(CVD-first)风险预测价值更高（HR 2.061），尤其对合并肾功能衰竭的患者风险显著增加（HR 4.115），而对无肾功能衰竭的CKE预测价值较低（HR 1.117）。

本研究首次在大规模人群中证实CircS是CKE和全因死亡率的独立风险因素，且其预测价值优于传统MetS。特别是抑郁作为CircS的核心组分，显示出最强的风险预测能力，这一发现强调了心理健康在心血管-肾脏-代谢健康中的关键作用。研究结果不仅为CKM综合征概念提供了流行病学证据支持，也提示临床实践中需要更加关注昼夜节律紊乱、睡眠问题和抑郁状态的早期识别与干预。

该研究的发现具有重要的公共卫生意义：首先，CircS作为一个综合指标，有助于识别高风险人群并进行早期干预；其次，针对抑郁和睡眠障碍的非药物治疗可能成为预防CKE和降低死亡率的新途径；最后，研究结果支持采取多系统、整体性的健康管理策略，而非单一疾病导向的治疗模式。

尽管研究存在某些局限性（如使用住院诊断代码可能导致的终点误分类、基线生物标志物数据的时不变性假设等），但通过多种敏感性分析和亚组分析，结果保持一致性和稳健性。未来研究应关注CircS动态变化与健康结局的关联，并探索针对CircS各组分的干预措施对改善临床结局的实际效果。

这项发表在《Communications Medicine》的研究为理解昼夜节律紊乱与多系统健康之间的关系提供了重要证据，为未来制定综合性的心血管-肾脏-代谢疾病防控策略奠定了科学基础。