鹅去氧胆酸(CDCA)通过FXR/SHP/PIAS1/SUMO1介导的SREBP1 K264位点SUMO化修饰缓解高脂诱导的黄颡鱼脂质沉积

本研究揭示鹅去氧胆酸(CDCA)通过激活FXR信号通路，促进SREBP1转录因子的SUMO化修饰（K264位点），抑制脂质合成关键基因表达，为高脂饮食诱导的代谢紊乱提供了新型治疗靶点。

　　

Highlight

膳食CDCA通过FXR/SHP/PIAS1/SUMO1依赖的SREBP1 K264 SUMO化缓解高脂饮食诱导的黄颡鱼脂质沉积

Abstract

Background

高脂饮食（HFD）诱导肠道脂质积聚并损害肠道健康。鹅去氧胆酸（CDCA）对缓解脂质积聚具有积极作用，但其在HFD诱导的脂质代谢紊乱和肠道健康中的机制尚不明确。

Objectives

本研究旨在探索膳食CDCA缓解HFD诱导的脂质沉积和代谢变化的机制。

Methods

将黄颡鱼投喂对照饲料（10.58%脂质，CON）、高脂饲料（15.96%脂质，HFD）、对照补充0.90 g/kg CDCA（CDCA）及高脂补充0.90 g/kg CDCA（HFD+CDCA）10周。肠上皮细胞（IECs）在0.5 mM脂肪酸（FA）或50 μM CDCA中孵育24小时，并提前4小时使用或不使用法尼醇X受体（fxr）、小泛素相关修饰物1（sumo1）或STAT1活化抑制蛋白（pias1）的siRNA处理。在肠道和IECs中检测甘油三酯、定量PCR、免疫印迹、电泳迁移率变动分析和染色质免疫沉淀。在IECs和HEK293T细胞中研究固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的SUMO化修饰。

Results

膳食CDCA改善了HFD诱导的甘油三酯浓度升高、脂生成和FA摄取增加，以及脂解、脂质转运、胆汁酸吸收与转运和SUMO化的减少。FXR激活SUMO1转录，促进SREBP1的SUMO化并抑制其核转位，从而帮助CDCA缓解FA诱导的脂质积聚。赖氨酸264是SUMO1对SREBP1的重要SUMO化位点，其SUMO化降低了与脂肪酸合酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶α（ACCα）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）启动子的结合能力。FXR的激活增强了短异二聚体伴侣（SHP）与PIAS1的相互作用，促进SUMO1与SREBP1的结合，抑制fas、accα和scd1的转录。

Conclusions

CDCA通过FXR/SHP/PIAS1/SUMO1通路促进SREBP1在赖氨酸264位的SUMO化，缓解HFD诱导的脂质积聚，为脊椎动物中CDCA缓解高脂诱导的脂质积聚提供了创新机制。