金属暴露、生物衰老与代谢综合征：关联性及中介效应探索

本研究针对金属失衡在代谢综合征（MetS）进展中的作用机制尚不明确的问题，开展了一项横断面研究，探讨了血浆金属暴露通过影响生物年龄（BA）进而影响MetS风险的中介效应。研究发现镁、钼、钴等必需金属与MetS风险及KDM-accel、PD两种生物衰老指标呈显著负相关，且BA指标介导了19.15%（钼）和13.23%（镁）的金属-MetS负向关联。该研究揭示了必需金属可能通过延缓生物衰老降低MetS风险，为衰老和代谢性疾病的防治提供了新视角。

　　

随着人口老龄化进程加速，代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）的患病率持续攀升，已成为全球性的公共卫生问题。在中国成年人中，MetS患病率高达33.9%，其以肥胖、血糖异常、血脂紊乱和高血压等多项代谢异常为特征，显著增加心脑血管疾病和糖尿病等重大慢性病的发病风险。尽管遗传和环境因素共同参与MetS的发生发展，但近年来环境暴露对代谢健康的影响日益受到关注。其中，金属暴露因其在环境中的广泛存在而成为研究热点。必需金属元素作为人体代谢过程中不可或缺的组成部分，其水平异常可能对代谢健康产生 detrimental effects（有害影响）。然而，关于金属暴露与MetS关联的具体机制，科学界仍知之甚少。

另一方面，衰老与Major diseases（主要疾病）的发生密切相关。个体在相同chronological age（ chronological age, CA）（时序年龄）下可能表现出截然不同的衰老速率和疾病易感性，这引出了biological age（ biological age, BA）（生物年龄）的概念。近年来，基于临床指标、表观遗传学标记等开发的BA评估工具，为衡量个体衰老状态提供了新视角。特别值得注意的是，环境暴露已被证明可加速衰老进程，但金属暴露如何影响生物衰老，进而参与MetS的发生，尚缺乏系统研究。

在此背景下，来自深圳大学医学部公共卫生学院的研究团队开展了一项横断面研究，旨在探讨生物衰老在金属暴露与MetS关联中的潜在中介作用。该研究近期发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》。

研究人员利用深圳地区1504名中老年体检人群的数据，采集了血浆样本用于检测钙（Ca）、钴（Co）、铜（Cu）、镁（Mg）、钼（Mo）、硒（Se）和锌（Zn）七种金属浓度。同时，通过Klemera and Doubal method（KDM）和Mahalanobis distance（MD）算法，基于11项临床指标（包括身高、体重、收缩压、肌酐、天冬氨酸转氨酶、血清尿素氮、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、空腹血糖（FPG）、尿酸、平均血小板体积和血小板计数）构建了两种生物衰老指标：KDM-accel（KDM-BA与CA的回归残差）和physiological dysregulation（PD）（生理失调）。MetS的诊断则依据中国糖尿病学会标准。研究采用多变量线性回归和logistic回归模型分析金属、BA指标与MetS的关联，并进一步通过中介分析探讨BA在金属-MetS关联中的介导作用。

3.1. 研究人群特征

研究人群平均年龄为59.7岁，女性占56.3%。MetS患者占14.2%，其年龄更大，饮酒比例更高，且体重、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、尿酸、尿素氮、肌酐等指标均显著高于非MetS组，而HDL-c水平较低。

3.2. 金属浓度与变异性

所有金属的检测率均>99%，且分析变异系数<6.5%。MetS组患者的钴、镁、钼浓度显著低于非MetS组，而硒浓度则更高。

3.3. BA指标与CA的相关性

KDM-BA与CA显著相关（Pearson's r=0.87），PD与CA也显著相关（r=0.05）。KDM-accel与PD呈正相关（r=0.14），表明两种BA指标在衡量衰老状态方面具有一定一致性。

3.4. 金属与MetS及其组分的关联

钴、镁、钼的较高浓度与较低的MetS风险相关。剂量反应分析显示，镁与 elevated FPG（空腹血糖升高）风险呈负向线性关系；钼则与 overweight/obesity（超重/肥胖）和elevated FPG风险负相关。

3.5. BA指标与MetS风险的关联

KDM-accel和PD均与MetS风险呈正相关，每升高1个标准差，MetS风险分别增加47%和76%。两种BA指标亦与elevated FPG和elevated blood pressure（血压升高）风险显著正相关。

3.6. 金属与BA指标的关联

钼和硒与KDM-accel负相关；钴与PD正相关，而镁和锌与PD负相关。钙和铜与两种BA指标均无显著关联。

3.7. 中介效应分析

KDM-accel介导了钼与MetS负向关联的19.15%；PD则介导了镁与MetS关联的13.23%。在MetS组分分析中，KDM-accel介导了钼与elevated FPG关联的25.56%，PD介导了镁与elevated FPG关联的10.74%。

本研究通过构建KDM-accel和PD两种多系统指标-based BA predictors（BA预测指标），在中国中老年人群中探讨了血浆金属暴露、生物衰老与MetS风险的复杂关系。研究发现，镁、钼、钴等必需金属与MetS风险及BA指标呈显著负相关，而BA指标本身与MetS风险正相关。更重要的是，中介分析揭示，BA指标部分介导了金属（尤其是钼和镁）与MetS的负向关联。

这些结果表明，必需金属可能通过延缓生物衰老进程来降低MetS风险。钼作为多种金属酶的活性中心，参与多种生物过程；镁则通过减少自由基产生和炎症因子释放，影响端粒磨损和表观遗传改变等衰老标志；硒和锌则通过抗氧化和免疫调节作用参与健康衰老。尽管钴表现出与PD正相关但与MetS风险负相关的 seemingly contradictory（看似矛盾）结果，这可能与其在维生素B₁₂中的生理作用及潜在毒性双重角色有关。

该研究的发现强调了生物衰老作为金属暴露与MetS关联的重要中介途径，为理解环境因素-衰老-慢性病之间的复杂交互提供了新证据。同时，研究结果也凸显了必需金属在延缓衰老和预防代谢性疾病方面的潜在价值，为公共卫生实践提供了科学依据。然而，由于横断面设计的局限性，未来仍需前瞻性队列研究进一步验证这些关联的因果关系，并结合多组学数据更全面地揭示金属暴露影响衰老及MetS的分子机制。