唑来膦酸对比阿仑膦酸治疗骨质疏松患者：一项全球真实世界研究揭示更高的缺血性卒中风险

本研究基于TriNetX全球医疗数据库，针对1,905,808名≥55岁骨质疏松患者开展回顾性队列研究，通过倾向评分匹配(PSM)和长达15年随访，发现相较于口服阿仑膦酸(Alendronic Acid)，静脉注射唑来膦酸(Zoledronic Acid)会显著增加缺血性卒中风险(HR=1.22, 95%CI:1.11-1.34)，尤其在女性和无心血管基础病人群中风险更高。该研究为骨质疏松药物选择提供了重要脑血管安全性依据。

　　

随着全球老龄化进程加速，骨质疏松症已成为影响中老年人生活质量的重要健康问题。双膦酸盐类药物作为骨质疏松治疗的基石，通过抑制破骨细胞活性有效降低骨折风险。其中，口服阿仑膦酸(Alendronic Acid)和静脉注射唑来膦酸(Zoledronic Acid)因给药便利性和成本效益优势，成为临床最常用的选择。然而，这两种药物对心血管系统的影响始终存在争议——一些研究提示双膦酸盐可能通过抑制法尼基焦磷酸合成酶(Farnesyl Pyrophosphate Synthase)发挥抗动脉粥样硬化作用，另一些研究却警告其可能诱发心房颤动等心律失常事件。

这种争议在临床决策中造成了巨大困惑：医生在开具骨质疏松处方时，是否需要考虑药物对脑血管的潜在影响？特别是对于年龄≥55岁的骨质疏松患者，其本身就是卒中高危人群（卒中风险每十年翻倍），任何可能增加卒中风险的药物都需要谨慎评估。更复杂的是，不同给药途径的双膦酸盐可能产生截然不同的效应——口服给药的阿仑膦酸被认为可能改善动脉弹性，而静脉给药的唑来膦酸则因可能引发急性期反应（表现为IL-6、TNF-α等炎症因子短暂升高）而备受关注。先前HORIZON关键骨折试验曾发现唑来膦酸组心房颤动发生率(6.9%)高于安慰剂组(5.3%)，但这些研究均未系统评估长期卒中风险。

为解决这一关键临床问题，来自中国台湾台中荣民总医院医学教育部的科研团队开展了一项大规模真实世界研究，通过对全球医疗数据库的深度挖掘，系统比较了唑来膦酸与阿仑膦酸治疗骨质疏松患者后的缺血性卒中风险差异。该研究近期发表在《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》期刊上。

研究人员采用回顾性队列研究设计，遵循STROBE报告规范，从TriNetX全球健康研究网络获取了2002年1月1日至2022年12月31日期间的数据。该数据库涵盖全球超过220个医疗机构的电子病历记录，包括人口统计学、诊断、实验室结果和用药记录等信息。研究纳入了≥55岁被诊断为骨质疏松（ICD-10代码：M80-M81）并规律接受阿仑膦酸或唑来膦酸治疗（定义为期一年以上治疗）的患者，排除了既往有卒中史、用药史不明确、合并慢性肾衰竭（肌酐清除率<35 mL/min）或牙周疾病等可能干扰结果的个案。最终共纳入75,765例患者，其中阿仑膦酸组41,180例(54%)，唑来膦酸组34,585例(46%)。

为控制混杂偏倚，研究采用倾向评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)技术，以1:1比例匹配两组患者，匹配变量包括年龄、性别、种族、血脂异常、高血压、糖尿病、慢性缺血性心脏病等卒中危险因素。统计分析采用Cox回归模型计算风险比(Hazard Ratio, HR)，并通过Kaplan-Meier生存分析评估15年内的卒中无事件生存率。

患者特征

匹配前两组患者在人口学特征和并发症分布上存在差异，唑来膦酸组平均年龄69.64±7.49岁，阿仑膦酸组70.17±7.09岁。经过PSM匹配后，每组各保留30,177例患者，所有变量的标准化均数差(SMD)均<0.1，表明匹配后两组基线特征达到良好平衡。

按年龄和性别分层的缺血性卒中风险比主要分析

结果显示，在总体女性人群中，唑来膦酸使用者在5年(HR:1.16; 95%CI:1.03-1.31)、10年(HR:1.20; 95%CI:1.08-1.33)和15年(HR:1.20; 95%CI:1.09-1.34)随访时均显示较高的缺血性卒中风险。在≥65岁年龄组中，同样在所有时间点均观察到风险增加：5年(HR:1.17; 95%CI:1.04-1.32)、10年(HR:1.15; 95%CI:1.04-1.28)和15年(HR:1.16; 95%CI:1.05-1.28)。风险随时间推移逐渐增加。然而，在男性患者中，无论年龄如何，风险比均未达到统计学显著性。

进一步按年龄分层分析显示，在55-64岁女性中，前5年风险未显著增加(HR:1.24; 95%CI:0.92-1.69)，但在10年(HR:1.46; 95%CI:1.12-1.91)和15年(HR:1.48; 95%CI:1.14-1.91)时风险显著升高。≥65岁女性也呈现类似模式，10年(HR:1.14; 95%CI:1.01-1.28)和15年(HR:1.14; 95%CI:1.02-1.28)时风险显著增加。

按基线心房颤动和主动脉粥样硬化分层的缺血性卒中风险比次要分析

在基线已存在心房颤动的患者中，唑来膦酸使用与缺血性卒中风险无显著关联。然而，在无基线心房颤动的患者中，唑来膦酸使用在所有时间点均显示较高风险：5年(HR:1.16; 95%CI:1.03-1.30)、10年(HR:1.17; 95%CI:1.06-1.30)和15年(HR:1.18; 95%CI:1.07-1.30)。

类似地，在基线已有主动脉粥样硬化的患者中，未发现唑来膦酸与卒中风险的关联。而在无基线主动脉粥样硬化的患者中，唑来膦酸使用在所有时间点均显示风险增加：5年(HR:1.22; 95%CI:1.08-1.39)、10年(HR:1.26; 95%CI:1.13-1.41)和15年(HR:1.28; 95%CI:1.15-1.43)。

生存（时间-事件）分析

Kaplan-Meier分析显示，5年时唑来膦酸组卒中无生存率为95.9%(95%CI:95.6%-96.2%)，阿仑膦酸组为96.4%(95%CI:96.1%-96.7%)，缺血性卒中HR为1.18(95%CI:1.06-1.31)。10年时，唑来膦酸组降至91.0%(95%CI:90.1%-91.9%)，阿仑膦酸组为92.9%(95%CI:92.3%-93.5%)，HR为1.21(95%CI:1.10-1.32)。15年时，唑来膦酸组进一步降至85.9%(95%CI:83.0%-88.4%)，阿仑膦酸组为89.9%(95%CI:88.5%-91.1%)，HR为1.22(95%CI:1.11-1.34)。整个时期的Log-rank检验显示组间差异具有统计学显著性(P<0.001)。

研究结论表明，与阿仑膦酸相比，唑来膦酸使用与更高的缺血性卒中风险相关，这种关联在女性患者和无基线心房颤动或主动脉粥样硬化的患者中尤为明显。讨论部分深入分析了可能机制：静脉注射唑来膦酸可能通过触发急性期反应（伴随IL-6、TNF-α等炎症因子升高）导致内皮功能障碍和血栓前状态；累积血管沉积效应可能随时间和剂量增加而增强；以及唑来膦酸与新房颤动的已知关联可能间接增加心源性栓塞性卒中风险。

该研究的临床意义在于为骨质疏松患者的个体化治疗提供了重要依据。对于女性患者和没有心血管基础病的相对"健康"骨质疏松患者，选择双膦酸盐类药物时应充分考虑给药途径对脑血管安全的潜在影响。口服阿仑膦酸可能因其降脂效应（通过抑制胆固醇合成）和更温和的系统反应而具有优势，而静脉唑来膦酸虽然给药频率低、依从性高，但可能需要更严格的卒中风险因素管理和长期随访监测。这项大规模真实世界研究填补了双膦酸盐类药物脑血管安全性比较的证据空白，推动了骨质疏松治疗向更精准、安全的方向发展。