SMAD4/ERK通路调控Th17/Treg分化在慢性鼻窦炎嗅觉障碍中的作用机制

本研究揭示SMAD4缺失通过ERK1/2磷酸化调控Th17/Treg细胞分化失衡的新机制，为慢性鼻窦炎（CRS）嗅觉功能障碍提供了潜在治疗靶点。实验证实SMAD4低表达会激活ERK信号，导致嗜酸性粒细胞浸润加剧，而SMAD4过表达或ERK抑制剂可逆转Th17/Treg平衡失调和嗅觉标记蛋白（OMP）表达下降。

　　

^_Highlight

动物模型构建

本研究采用40只SPF级KM小鼠（6-8周龄，体重18-22g，雌雄各半），随机分为对照组、模型组、模型+SMAD4过表达组和模型+ERK1/2抑制剂组。小鼠在22-27°C、40%-60%湿度的12小时光暗循环环境中适应性饲养2周后开始造模。

SMAD4在CRS小鼠中低表达

通过构建小鼠鼻窦炎模型（图1A），组织病理学分析显示：对照组鼻黏膜上皮结构规整，黏膜下层无显著炎症细胞浸润。而模型组出现大量嗜酸性粒细胞浸润及其衍生的夏科-莱登晶体（CRS病理改变的关键驱动因子），同时伴有黏膜上皮增厚和纤毛脱落。值得注意的是，模型组嗅觉标记蛋白（OMP）和SMAD4表达显著降低，而ERK1/2磷酸化水平明显升高。

讨论

CRS是上呼吸道常见炎症性疾病，以鼻塞、脓性分泌物和嗅觉功能障碍为临床特征。尽管鼻内镜手术和术后抗炎治疗取得进展，但五年内高复发率仍使许多患者需二次手术。本研究首次发现SMAD4通过ERK信号通路调控Th17/Treg细胞分化参与CRS炎症进程，为治疗提供了新视角。

结论

本研究首次发现CRS小鼠鼻窦组织中SMAD4表达下调可激活ERK信号转导，通过调控Treg和Th17细胞分化促进慢性鼻窦炎疾病进展，加剧小鼠嗅觉缺陷。表明SMAD4/ERK轴可作为CRS治疗的潜在靶点。

^{_{Ethical Approval}}

所有实验程序均经昆明医科大学动物护理与使用委员会批准（伦理编号：kyfey2023100）。

^_Funding

本研究受云南省科技厅-昆明医科大学联合专项（202201AY070001–122）和云南省教育厅科研基金（2024J0228）资助。

^{_{Author statement}}

所有作者均参与研究构思与设计。曹守明和牛艳提出研究理念；宁金梅、文楠楠和陈瑞负责数据收集与分析；吴海英负责文稿起草与智力内容修订。所有作者阅读并认可最终稿件。

^{_{CRediT authorship contribution statement}}

吴海英：评审编辑、基金获取、概念化；陈瑞：可视化；文楠楠：可视化、验证；宁金梅：调研、形式分析；牛艳：原始起草、形式分析、概念化；曹守明：原始起草、项目管理、概念化。

^{_{Declaration of Competing Interest}}

所有作者声明无利益冲突。

^{_{Acknowledgment}}

致谢：无。