STING激动剂通过促进体内TNF-α分泌增强C1脂质体mRNA癌症疫苗疗效

本研究针对低免疫原性肿瘤难以被mRNA疫苗清除的问题，开发了一种STING激动剂佐剂增强的C1-mRNA纳米疫苗。该疫苗通过激活树突状细胞STING通路，显著提升TNF-α分泌和抗原呈递，在小鼠模型中展现强大的抗肿瘤效果，为mRNA癌症疫苗平台提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，mRNA疫苗因其能够编码特定抗原并激发特异性免疫反应而展现出巨大潜力。然而，当前mRNA疫苗仍面临诸多挑战，尤其是对低免疫原性肿瘤的治疗效果有限。这类肿瘤难以被免疫系统识别和攻击，导致现有疫苗难以实现完全清除。此前，研究人员开发了具有自我佐剂活性的C1脂质体纳米颗粒（C1 lipidoid nanoparticle），通过激活Toll样受体4（TLR4）信号通路显著改善mRNA递送和抗原呈递。虽然C1-mRNA纳米疫苗在预防和治疗设置中表现出强大的抗肿瘤效果，但仍无法有效消除低免疫原性肿瘤。为了突破这一局限，研究团队探索了新型佐剂策略以进一步提升mRNA疫苗的疗效。

本研究通过筛选多种先天免疫受体激动剂，发现STING（干扰素基因刺激因子）激动剂能够有效增强C1-mRNA疫苗的效果。STING激动剂可促进树突状细胞产生I型干扰素（type I interferon）以及促炎细胞因子如白细胞介素-12（IL-12）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。将STING激动剂与C1-mRNA疫苗联合使用，不仅增强了抗原呈递和T细胞活化，还在多种肿瘤模型中展现出强大的抗肿瘤活性。机制研究表明，该疫苗的疗效主要依赖于树突状细胞中STING蛋白的表达和体内TNF-α的诱导，而I型干扰素或IL-12的诱导则显得较为次要。这项研究通过优化C1-mRNA癌症疫苗与STING激动剂的组合，为开发广谱mRNA癌症疫苗平台提供了重要依据，相关成果发表在《Molecular Therapy》期刊上。

关键技术方法包括：使用C1脂质体纳米颗粒封装mRNA进行体内递送；通过体外筛选鉴定STING激动剂作为有效佐剂；采用树突状细胞培养模型评估细胞因子分泌（包括TNF-α、IL-12和I型干扰素）；利用小鼠肿瘤模型（包括低免疫原性肿瘤）进行预防和治疗效果验证；通过基因敲除和抗体中和实验分析关键分子机制。

研究结果部分包括以下内容：

树突状细胞中STING激动剂增强细胞因子产生

通过体外实验发现，STING激动剂处理树突状细胞后，显著提升了I型干扰素、IL-12和TNF-α的分泌水平，表明其可作为有效佐剂增强先天免疫应答。

STING佐剂化mRNA疫苗促进抗原呈递和T细胞活化

联合使用STING激动剂和C1-mRNA疫苗后，树突状细胞的抗原呈递能力增强，并促进了抗原特异性T细胞的活化和增殖，为抗肿瘤免疫奠定了基础。

联合治疗在肿瘤模型中展现强大疗效

在多种小鼠肿瘤模型中，STING激动剂佐剂的C1-mRNA疫苗显示出显著的治疗效果，尤其对低免疫原性肿瘤的消除能力大幅提升。

机制研究揭示TNF-α的关键作用

通过体内外机制探索，发现疫苗疗效主要依赖于树突状细胞STING表达和TNF-α诱导，而I型干扰素或IL-12通路则非必需。

研究结论和讨论部分强调，该工作通过将STING激动剂与C1-mRNA疫苗结合，显著提升了抗肿瘤效果，尤其针对难治性低免疫原性肿瘤。机制上，TNF-α的诱导被证明是疗效的核心因素，这为开发新型佐剂策略提供了重要方向。该平台不仅具有广泛适用性，还为mRNA癌症疫苗的临床转化提供了新思路，有望应用于多种肿瘤类型的治疗。