综述：核酸纳米材料：调节先天免疫激活的机制与策略

本综述系统探讨核酸纳米材料（NA-NMat）通过其多级结构（如序列基序、空间构象）调控先天免疫的分子机制，重点阐述其通过模式识别受体（PRRs）（包括TLRs、RLRs、NLRs和cGAS等）激活信号通路的途径，并综述了整合寡核苷酸、蛋白质及小分子的功能化核酸纳米结构在肿瘤及炎症性疾病治疗中的应用前景与设计策略。

　　

引言

先天免疫系统通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）启动防御反应。核酸（DNA/RNA）作为病原体的遗传物质，其被PRRs识别是激活先天免疫的核心机制。参与识别的关键受体包括Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、NOD样受体（NLRs）和cGAS等。这些受体与下游信号通路的相互作用体现了免疫系统区分“自我”与“非我”的精确性。

核酸纳米技术（NA-NTech）的快速发展使得从简单DNA双链到复杂多维结构（如DNA/RNA折纸）的构建成为可能。这些由精密工程设计组装的核酸纳米结构（NA-NMat）在生物医学领域（如药物递送和治疗干预）展现出巨大潜力。值得注意的是，核酸材料本身具有免疫刺激潜力，这要求我们全面理解其免疫原性特征以确保体内应用安全。同时，NA-NMat的高度可编程性为研究和调控免疫应答提供了独特平台。

多级核酸结构与先天免疫激活

核酸通过其多级有序的结构特征激活先天免疫，这些特征调控着与受体的精确相互作用和下游信号传导。先天免疫传感器识别不同结构层次和构象状态的机制是解密免疫激活的关键。

一级和二级结构：核酸的初级结构（序列特异性）和二级结构（如双链构象）可直接被PRRs识别。例如，特定CpG基序的DNA通过TLR9激活免疫应答，而双链RNA（dsRNA）可被RLRs（如RIG-I）识别。这些相互作用触发下游信号级联，诱导I型干扰素（IFN）和炎症因子产生。

高级结构：核酸的三级和高阶结构（如四链体、折纸结构）通过空间折叠模式影响免疫识别。这些复杂结构可调控受体聚集和信号放大，为免疫调节提供新维度。

核酸纳米结构整合功能模块的免疫治疗应用

精准调控先天免疫对炎症性疾病、感染和肿瘤治疗具有重要价值。NA-NMat作为免疫调节平台具有独特优势：1）可编程性实现靶向受体结合；2）可模块化整合多种功能组分（如寡核苷酸、蛋白质、小分子）；3）通过序列/结构设计调节免疫原性。

这些功能化核酸纳米结构可用于协同免疫调控。例如，整合抗原和佐剂的DNA纳米结构可增强抗肿瘤免疫应答；负载免疫抑制剂的RNA折纸结构可用于缓解过度炎症反应。这些设计实现了免疫应答的时空控制，为下一代免疫调控纳米平台开发提供 insights。

结论与展望

核酸介导的先天免疫是免疫系统的关键组成部分。随着NA-NTech在生物应用中的广泛探索，必须全面理解不同结构层次的核酸材料对先天免疫的影响。本综述通过结构中心分类框架，系统关联核酸的序列基序、双链构象和空间折叠模式与特定免疫激活通路，为有意设计免疫调节核酸材料奠定结构基础。未来需进一步解决体内稳定性、靶向递送和免疫毒性等挑战，推动核酸纳米技术在免疫治疗领域的临床转化。