肠道菌群失调通过脂多糖-TLR4信号通路促进冠心病共病抑郁症的机制研究及菌群干预新策略

本研究针对冠心病（CHD）与抑郁症共病（CHDWD）的临床难题，通过构建大鼠模型并结合粪菌移植（FMT）技术，揭示了肠道菌群失调通过脂多糖（LPS）激活Toll样受体4（TLR4）/MYD88/NF-κB炎症通路的关键机制。研究人员证实了菌群移植可诱导健康大鼠出现CHDWD表型，而TLR4抑制剂TAK-242和健康菌群移植均能显著改善病理指标，为通过调控肠道菌群干预CHDWD提供了新的治疗思路。

　　

冠心病（CHD）与抑郁症（Depression）的共病现象（CHDWD）已成为临床实践中亟待解决的难题，这类被称作"双心病"的患者不仅心血管事件发生风险显著增高，生活质量也受到严重影响。令人担忧的是，冠心病患者中抑郁症的患病率高达18%-60%，但两种疾病相互影响的深层机制始终未能明确。近年来，肠道菌群及其代谢产物在疾病发生发展中的作用备受关注，特别是脂多糖（LPS）等细菌代谢物可能通过激活免疫炎症通路，成为连接心血管系统与神经系统的重要桥梁。

在这项发表于《BMC Microbiology》的研究中，Pan等研究人员深入探讨了肠道菌群失调是否通过LPS-TLR4/MYD88/NF-κB炎症通路促进CHDWD的发生发展。他们创新性地将粪菌移植（FMT）技术与特异性TLR4抑制剂干预相结合，为阐释肠道菌群与"双心病"之间的因果关系提供了强有力的实验证据。

研究人员采用高脂饮食联合慢性不可预知温和应激（CUMS）及冠状动脉结扎手术，成功构建了CHDWD大鼠模型，并通过心电图（ECG）、行为学测试和心肌酶谱分析验证了模型的有效性。实验设计包含多个干预组：疾病组大鼠接受自体粪菌移植（FMT-Disease组）或健康大鼠粪菌移植（FMT-Normal组），同时设置TLR4抑制剂TAK-242干预组（Disease+TAK-242组和FMT-Disease+TAK-242组）。通过16S rRNA高通量测序技术分析肠道菌群组成，酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清LPS水平，Western blotting和PCR技术检测心脏和海马组织中TLR4/MYD88/NF-κB通路相关基因和蛋白表达。

研究结果首先证实了CHDWD模型大鼠存在显著的肠道菌群失调。加权主坐标分析（PCoA）显示疾病组与对照组菌群结构明显分离，在门水平上，Desulfobacterota和Campylobacterota丰度显著增加；在属水平上，Clostridia_UCG-014、Escherichia-Shigella和Alloprevotella等有益菌丰度降低，而Bacteroides丰度升高。值得注意的是，菌群功能预测显示疾病组菌群的信号转导、细胞运动、免疫系统等相关基因功能更加活跃。

粪菌移植实验结果表明，接受CHDWD大鼠粪菌的健康大鼠（FMT-Disease组）出现了与供体相似的菌群结构改变，并成功诱发了CHDWD表型。这些大鼠表现出反应迟钝、体重下降、食欲减退等抑郁样行为，心电图显示ST段抬高，心肌细胞排列紊乱、纤维断裂，同时伴有血脂异常（TC、TG、LDL升高，HDL降低）。

机制研究发现，血清LPS水平与Clostridia_UCG-014、Escherichia-Shigella和Alloprevotella等菌群的丰度呈负相关。疾病组和FMT-Disease组大鼠血清LPS水平显著升高，心脏和海马组织中TLR4、MYD88、NF-κB p65、IKKβ和TNF-α蛋白表达上调，而IkB-α表达下降。这些结果表明LPS通过激活TLR4/MYD88/NF-κB炎症通路参与了CHDWD的发病过程。

TLR4抑制剂TAK-242的干预实验进一步验证了这一机制。TAK-242处理显著降低了血清LPS水平，抑制了TLR4/MYD88/NF-κB通路活化，改善了心肌损伤和抑郁样行为。更重要的是，长期健康菌群移植也表现出类似的治疗效果，接受健康菌群移植的疾病组大鼠（Disease+Normal FMT组）心肌细胞损伤减轻，心电图恢复正常，血清LPS水平下降，炎症因子表达抑制，抗炎因子IkB-α表达增加，强迫游泳测试中的挣扎时间延长。

研究结论表明，肠道菌群失调通过增加LPS产生，激活TLR4/MYD88/NF-κB炎症通路，从而促进CHDWD的发生发展。这一发现不仅深化了我们对"菌群-肠-脑轴"在心血管与精神疾病共病中作用机制的理解，更重要的是提出了通过调控肠道菌群组成来阻断TLR4/MYD88/NF-κB炎症通路的治疗新策略。尽管粪菌移植的长期安全性仍需进一步评估，但这项研究为开发针对CHDWD的微生态干预措施提供了重要的理论依据和实验基础，具有显著的临床转化价值。