成人先天性免疫错误疾病中恶性肿瘤风险：一项单中心回顾性研究揭示淋巴瘤主导模式及免疫表型特征

本期推荐一项关于先天性免疫错误（IEI）与恶性肿瘤关联的重要研究。针对IEI患者恶性肿瘤风险升高但缺乏系统数据的问题，土耳其Ege大学团队开展回顾性研究，发现IEI患者恶性肿瘤患病率达10.42%（CVID亚组高达20.44%），非霍奇金淋巴瘤（NHL）占比最高（40.5%），其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主要亚型。研究首次系统比较了血液系统与非血液系统恶性肿瘤的免疫表型差异，强调对NHL患者进行免疫评估的必要性，为IEI患者恶性肿瘤监测提供了重要依据。

　　

在免疫学领域，先天性免疫错误（Inborn Errors of Immunity, IEI）是一组由基因缺陷导致的复杂疾病，患者不仅面临反复感染的困扰，更令人担忧的是其免疫失调状态会显著增加自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发生风险。随着诊断技术和治疗手段的进步，IEI患者的生存时间不断延长，然而这些非感染性并发症却成为影响患者生活质量和生存预后的关键因素。尤其令人警惕的是，全球注册研究显示IEI患者恶性肿瘤发生率高达4.7%-12%，比普通人群高出约1.5倍，其中淋巴瘤（特别是非霍奇金淋巴瘤）占据主导地位。

尽管风险明确，但IEI患者恶性肿瘤管理的临床实践仍面临巨大挑战。由于IEI疾病本身的异质性和临床表现的多样性，不同基因缺陷类型患者的恶性肿瘤风险模式和分布特征存在显著差异。更棘手的是，目前缺乏针对IEI患者的标准化恶性肿瘤筛查方案，导致许多患者在出现明显症状时才被诊断，错过了最佳干预时机。此外，恶性肿瘤甚至可能成为某些IEI患者的首发表现，这要求肿瘤科医生具备识别潜在免疫缺陷的意识和能力。

为了解决这些临床难题，土耳其Ege大学医学院过敏与免疫科的研究团队开展了一项深入的单中心回顾性研究，系统分析了IEI患者中恶性肿瘤的流行病学特征、临床特点及免疫学标志物。该研究最近发表在《Journal of Clinical Immunology》上，为这一重要领域提供了宝贵的临床证据。

研究团队通过系统回顾355例在Ege大学成人过敏与免疫科随访的IEI患者数据，最终纳入40例合并肿瘤的患者进行深入分析。研究收集了详细的人口学特征、临床表现、实验室检查结果以及免疫学和遗传学资料。关键实验技术包括流式细胞术进行免疫表型分析（使用Beckmann Coulter Navios EX设备检测T细胞、B细胞、NK细胞及其各亚群），基因检测采用下一代测序技术（遵循ACMG/AMP 2015指南进行变异解读），恶性肿瘤诊断基于组织病理学证据（共分析42个活检部位），统计学分析使用R软件（version 4.0.5）进行组间比较。

研究结果

患者特征与恶性肿瘤患病率

研究显示，IEI患者中恶性肿瘤的总体患病率为10.42%（37/355），而在常见变异型免疫缺陷（Common Variable Immunodeficiency, CVID）亚组中，这一比例显著升高至20.44%（28/137）。与土耳其普通人群的恶性肿瘤患病率（0.79%）相比，IEI患者的整体风险高出13.1倍，CVID患者更是高出25.7倍。值得注意的是，59.45%的患者（22/37）先被诊断出恶性肿瘤，随后才确诊IEI，凸显了肿瘤科医生识别潜在免疫缺陷的重要性。

恶性肿瘤类型与分布

淋巴瘤是最常见的恶性肿瘤类型，占45.9%（17/37），其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占40.5%（15/37）。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是主要的NHL亚型（7例），其次是边缘区淋巴瘤（MZL，4例）。一例Hermansky-Pudlak综合征5型（HPS-5）男性患者表现为脾边缘区淋巴瘤，并伴有自身免疫性血细胞减少、GLILD（肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病）、盘状狼疮、肝硬化和既往乙肝感染。癌是第二常见的恶性肿瘤类型（35.1%，13/37），包括基底细胞癌（BCC）、甲状腺乳头状癌（PTC）、腺癌（AC）和胸腺瘤（各3例）。

免疫学特征

IEI合并肿瘤患者普遍表现出低免疫球蛋白水平（IgG、IgA、IgM）和记忆B细胞（特别是转换记忆和IgM记忆B细胞）减少。β2-微球蛋白（β2M）和血清淀粉样蛋白A（SAA）水平在多例患者中升高。20%的患者检测到幽门螺杆菌（H. pylori）阳性，9.1%的患者检测到EB病毒（EBV）DNA阳性。

血液系统 vs 非血液系统恶性肿瘤的对比分析

研究发现，CVID患者更易发生血液系统恶性肿瘤（90.5%），而非CVID患者则更多发生非血液系统恶性肿瘤（77.8%）（p=0.024）。淋巴增殖现象在血液系统恶性肿瘤患者中更为常见（85.7% vs 25.0%，p<0.001）。所有死亡病例均发生在非血液系统恶性肿瘤组（3/16，18.8%），而血液系统恶性肿瘤组无死亡病例。

免疫表型分析显示，血液系统恶性肿瘤患者具有显著更高的白细胞、单核细胞、淋巴细胞、总T细胞、细胞毒性T细胞、B细胞、NK细胞、过渡B细胞和双阴性T细胞水平（p<0.05）。而非血液系统恶性肿瘤组则表现出更高的血小板计数（p=0.037）。

CVID合并淋巴瘤的独特特征

CVID合并淋巴瘤的患者表现出独特的免疫学特征：嗜酸性粒细胞、红细胞、淋巴细胞、细胞毒性T细胞、初始B细胞、过渡B细胞和双阴性T细胞水平显著升高（p<0.05），而IgG、IgM记忆B细胞和转换记忆B细胞水平显著降低。这些发现提示CVID相关的淋巴发生与特定的免疫失调模式相关。

遗传变异分析

61%的患者进行了遗传评估，37%的患者检测到致病性或可能致病性变异。发现的基因变异涉及TNFRSF13B/TACI、CCDC40、PLCG2、ATM、CARD11、CHEK2、CNV、COPB1、HPS5、LYST、MAPK8IP1、NBS1、NF1、NFKBIA、PI4KA、POLE、SPI1和TAP2等多个基因，为理解IEI患者恶性肿瘤的遗传基础提供了新线索。

讨论与结论

本研究通过详细分析成人IEI患者的恶性肿瘤特征，揭示了几个重要现象：首先，IEI患者，特别是CVID患者，具有极高的恶性肿瘤风险，其中淋巴瘤（尤其是NHL）占据主导地位；其次，血液系统和非血液系统恶性肿瘤在IEI患者中表现出截然不同的临床和免疫学特征；第三，相当比例的恶性肿瘤诊断先于IEI诊断，表明需要提高肿瘤科医生对潜在免疫缺陷的警觉性。

研究的发现具有重要的临床意义：对于血液系统恶性肿瘤（特别是NHL）患者，尤其是那些年轻发病、不典型部位受累或晚期诊断的患者，应进行全面的免疫评估以排除潜在IEI；对于已确诊的IEI患者，应建立个体化的恶性肿瘤监测策略，特别关注CVID患者和具有淋巴增殖表现的患者；基因检测在识别高危IEI患者方面具有重要价值，可能指导个性化的筛查和管理方案。

研究人员建议针对IEI患者建立系统的恶性肿瘤筛查方案，包括定期体格检查（关注淋巴结病、肝脾肿大）、实验室检查（全血细胞计数、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白）、影像学检查（超声、CT）和病原体监测（EBV、HPV、HHV-8、H. pylori等）。对于特定高危人群（如ATM、NBS1、SPI1等基因变异携带者），可能需要更加密集的监测策略。

研究的局限性包括单中心设计、样本量相对较小以及回顾性研究的固有偏倚。未来需要多中心、前瞻性研究来验证这些发现，并进一步探索IEI患者恶性肿瘤发生的分子机制，寻找预测恶性肿瘤风险的生物标志物，最终改善这类高危患者的临床预后。

总之，这项研究深入揭示了IEI与恶性肿瘤之间的复杂关系，强调了在多学科协作框架下对IEI患者进行个体化恶性肿瘤风险管理的重要性，为临床实践提供了有价值的指导。