从过去到进步：南非CFTR基因检测回顾性研究揭示囊性纤维化诊断新策略

《Journal of Community Genetics》：From past to progress: a retrospective study on CFTR genetic testing in South Africa

本刊推荐：为解决南非囊性纤维化(CF)诊断复杂性及医疗资源不均等问题，研究人员开展了一项关于CFTR基因检测的十年回顾性研究。通过分析六家实验室检测方法演变及1744例患者数据，发现全CFTR测序可检测出靶向检测kit无法识别的致病变异（16例确诊患者和15例携带者），为多民族国家优化CF诊断路径提供了重要依据，对推动CF modulator therapies（调节剂疗法）精准应用具有重要意义。

　　

在人类遗传疾病谱系中，囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）作为一种常见的常染色体隐性遗传病，其诊断本应随着基因检测技术的进步而变得更加便捷。然而现实却恰恰相反——由于CFTR基因致病变异的高度异质性和检测方法的多样化，临床医生在面对不同民族背景的患者时，往往陷入"选择困难"的困境。这一挑战在种族构成复杂的南非显得尤为突出，这个拥有6300万人口的国家包含非洲黑人（81.7%）、有色人种（8.5%）、白人（7.2%）和印度/亚裔（2.6%）四大族群，而CF在不同族群中的携带频率从1/20到1/90不等，呈现显著差异。

更严峻的是，南非实行公私双轨医疗体系，84%的人口依赖政府提供的公立医疗服务，而CF诊断所需的汗液检测和基因检测在公立系统严重受限，导致大量患者尤其是黑人群体中的病例被漏诊或误诊为结核、营养不良等常见病。据南非CF登记处最新数据，全国仅记录了505例患者，与实际疾病负担相去甚远。这种诊断延迟直接影响了患者及时获得革命性的CFTR调节剂疗法（如Trikafta?），该疗法已将患者平均寿命从1970年的17岁提升至2021年的53岁。

正是在这一背景下，南非研究人员Sarah Walters等人开展了这项开创性的回顾性研究，论文发表于《Journal of Community Genetics》。研究团队通过三个维度深入剖析了南非CF基因检测的现状与挑战：首先系统调研了六家实验室（两家公立、四家私立）使用的CF检测方法；继而分析了某大型私立实验室十年间（2013-2022年）1787例检测数据；最后对开具检测申请的医务人员构成进行了统计。

关键技术方法包括：1）通过电话调查获取六家实验室的CF检测方法学数据；2）收集私立实验室十年间的去标识化患者检测记录（含检测方法、结果及申请医生类别）；3）使用描述性统计学分析检测结果分布与医疗人员构成。

研究结果揭示了三方面重要发现：

当前和历史的CFTR基因检测方法在南非的使用

调查发现南非实验室使用四种检测kit（CF30v2、CFEU2v1、CFTR Core、CF Genotyping Assay）覆盖59个致病变异。值得注意的是，所有kit都包含南非黑人群体常见变异c.2988+1G>A和印度人群的p.Phe508del，但仅CF30v2包含阿非利卡人特有的三个变异（3272-26A>G、394delTT、G542X）。这一发现凸显了现有检测方法对某些民族群体的覆盖不足。

回顾性研究：一家私立实验室的CF审计

数据显示Lab C的检测方法经历了三次演变：2013-2014年外包ΔF508检测，2014-2016年采用CF30v2 kit，2016年起引入全CFTR测序（含CNV分析）。十年间共完成1744例有效检测，其中108例（6.2%）确诊CF，157例（9%）为携带者。特别重要的是，通过对比公立系统使用的CFEU2v1 kit，发现有16例确诊患者（14.8%）和15例携带者（15.5%）的变异无法被kit检测，充分证明了NGS测序在多民族国家的诊断优势。

申请CF检测的医疗人员构成分析

数据显示72%的检测由儿科医生申请，其次为全科医生（7%）。这一分布反映了南非CF诊断的临床路径特征，但也暗示其他专科医生（如成人呼吸科）可能存在认知不足。

研究结论与讨论部分强调，南非CF疾病负担至今未能量化，许多患儿因混淆疾病干扰而漏诊。本研究首次系统描绘了南非CF基因检测全景图，证明靶向检测方法在民族多样性环境中存在显著局限。全CFTR测序不仅能发现新的致病变异，更是确保患者获得调节剂疗法准入资格的关键。随着2024年南非私立医保将CF治疗年度限额提高至40万兰特（约2.2万美元），基因检测的临床意义进一步凸显。

研究人员呼吁南非政府尽快在公立系统推行新生儿筛查（Newborn Screening, NBS），并建立覆盖全国民族的CF变异数据库。同时建议加强初级医疗工作者的CF认知培训，扩大汗液检测可及性，并通过"Nngwe项目"等合作平台共享罕见病资源。这些措施将助力南非实现世界卫生大会WHA 77.5决议提出的可持续发展目标（SDG 3.1/3.2），最终让所有CF患者不分种族、地域或经济状况，都能获得及时诊断和先进治疗。

研究的局限性包括仅覆盖约40%私立检测市场的实验室数据，且缺乏患者民族信息记录。未来需要更全面的多中心研究来完善南非CF流行病学图谱。尽管如此，这项研究为资源有限的多民族国家优化遗传病诊断路径提供了重要范式，其方法论和结论对面临类似挑战的中低收入国家具有重要借鉴意义。